95%MSS型結直腸癌患者迎來春天！全新雙免疫聯合療法點亮希望！

根據GLOBOCAN的數據，結直腸癌是全球第三大最常見的癌癥，占全世界癌癥發病率和死亡率負擔的三分之一，僅次於肺癌和乳腺癌。在結直腸癌的分子分型中，微衛星不穩定型（MSI-H）患者的預後要好過微衛星穩定型（MSS），並且還有免疫檢查抑制劑可以使用。而對於多達95%微衛星穩定結直腸癌（MSS CRC）患者來說往往對免疫治療的效果不佳，目前還沒有獲批的藥物，標準的治療方案響應率僅為1%~2%，中位預期生存期僅為6~7個月，預後極差，臨床迫切需要更加有效的治療方案。

近日美國丹娜法伯癌癥研究所（美國US news最佳醫院癌癥專科排名第4）報告瞭一款新型的雙免疫聯合療法在臨床研究中顯示出強大的抗癌活性，為微衛星穩定型（MSS）結直腸癌患者帶來新的希望！

疾病控制率高達76%！95%MSS型腸癌患者迎來新希望！

2023年1月的 ASCO 胃腸道癌癥研討會上，兩種藥物 botensilimab 和 balstilimab 的 1 期試驗結果公佈，鼓舞人心。

研究人員說“在經過多種治療失敗後的難治性轉移性 MSS 結直腸癌患者中，兩款新型免疫療法組合botensilimab 加 balstilimab 顯示出強大的臨床活性和持久的反應，並且耐受性良好，沒有嚴重副作用”

這項研究共納入瞭70 名轉移性結直腸癌患者，值得一提的是，這些患者都是曾接受過包括免疫療法在內的多種藥物治療失敗後的晚期難治性MSS患者。

Botensilimab 是一種針對CTLA-4 的抗體，CTLA-4 是調節 T 細胞活化的免疫檢查點。Balstilimab 是一種新型單克隆抗體，旨在阻止 PD-1（另一種免疫檢查點蛋白）與 PD-L1 和 PD-L2 相互作用。通過抑制這種相互作用，balstilimab釋放免疫系統來攻擊癌癥。

結果顯示：截至 2022 年 5 月 19 日，59 名接受組合療法的患者可評估。總客觀緩解率（ORR）為23% ，疾病控制率（DCR）高達76%，這意味著近80%患者腫瘤縮小30%以上甚至消失，或控制穩定。12 個月的總生存率為 63%。

MSS型結直腸癌患者迎來曙光！

MSS型腸癌患者終於有望擺脫無藥可用的絕境。除瞭上面的雙免疫聯合療法，目前臨床中嘗試專門針對MSS的癌癥疫苗及靶向+免疫或免疫+免疫等方式結合起來，取得瞭一定的進展。

1.regorafenib（Stivarga）+nivolumab

一項針對於微衛星穩定（MSS）疾病的患者，大約53名患者接受瞭[組合治療]並且達到瞭40％的高反應率，這在這部分難治性患者中是聞所未聞的。

2.PolyPEPI1018疫苗曙光初現

PolyPEPI1018是一種現成的多肽疫苗，由六個合成蛋白片段組成，含有12種免疫原性表位，這些表位基於對2931次活檢組織的分析而得自7種在mCRC中經常表達的保守癌抗原。疫苗可誘導針對大腸癌細胞中常見的七種癌抗原的免疫反應，從而產生針對大腸腫瘤的持久應答，同時對健康細胞沒有損傷。

一項在梅奧診所進行的初步臨床研究結果顯示：在11名接種疫苗的患者中，3名病情進展，5名病情穩定，3名患者部分腫瘤緩解，其中兩名的腫瘤已縮小到可以接受手術的范圍，更值得一提的是，其中一位患者在手術後的原發腫瘤中發現已經沒有存活的腫瘤細胞，這說明，癌癥疫苗已經將腫瘤細胞全部殺滅。因此，PolyPEPI1018可有效恢復患者的免疫反應。用PolyPEPI1018疫苗進行的治療和維持治療是安全的，並初步證明瞭疫苗對MSS mCRC腫瘤具有早期臨床活性的證據，能夠有效的延緩腫瘤進展。

3.Durvalumab+Tremelimumab

一項研究分析瞭20例患者，有2例患者出現PR，療效都持續瞭44周及44周以上，另外2例患者出現疾病穩定，DCR為20%。16例患者出現≥3級AE，1例患者出現死亡。對於後線難治性MSS型結直腸癌患者，治療方案非常有限，該免疫聯合方案展現瞭一定的療效。

進入靶向免疫治療新時代，每個患有結直腸癌的患者都應該通過MSI檢測、RAS和BRAF的突變分析，並且盡可能進行HER2擴增，NTRK等基因的檢測尋找精準的治療藥物，基因檢測（NGS）將納入大多數患者的初步檢查標準。現在國內的腸癌患者可通過全球腫瘤醫生網進行新藥的評估申請。

我們生活在結直腸癌治療的分子革命中，我們已經瞭解瞭很多關於結腸癌的分子遺傳學以及如何將它轉化臨床治療決策，未來還將有更多。

參考資料：

Bullock AJ, Grossman JE, Fakih MG, et al. Botensilimab, a novel innate/ adaptive immune activator, plus balstilimab (anti-PD-1) for metastatic heavily pretreated microsatellite stable colorectal cancer. Presented at: 2022 ESMO World Congress on Gastrointestinal Cancers; June 29-July 2, 2022; Barcelona, Spain. Abstract LBA-09. Accessed July 2, 2022. https://bit.ly/3ywvZzw

https://www.dana-farber.org/newsroom/news-releases/2023/immunotherapy-with-two-novel-drugs-shows-activity-in-colorectal-cancer/