這是人類歷史上第一次能夠用藥物來治愈一種慢性病,是一個非常經典的、基礎研究促進人類醫學發展,人類用科學作為武器戰勝疾病的例子。

撰文| 返樸

2020年10月5日,Harvey J. Alter、Michael Houghton和Charles M. Rice三位科學傢因發現丙型肝炎病毒而共同獲得2020年諾貝爾生理學或醫學獎。

三人的工作大致是:Harvey J.Alter發現瞭丙型肝炎;Michael Houghton分離出瞭丙肝病毒的RNA片段(HCV-RNA),使得在分子水平檢測丙肝病毒成為可能,這使丙肝病毒很快地幾乎從輸血及血制品供應中絕跡,避免瞭大量的丙肝感染。當時,制約丙肝藥物研發的瓶頸在於丙肝病毒極難在實驗室環境下進行復制,而Charles Rice找到瞭丙肝病毒的“共有序列”(consensus sequence),建立瞭高效的復制丙肝病毒的細胞系。

今年諾獎有兩個值得註意的變化:一是今年的諾貝爾獎獎金相比去年增加瞭100萬瑞典克朗,達到1000萬瑞典克朗(約合760萬人民幣);二是將於12月舉行的傳統的頒獎典禮和晚宴因新冠疫情被取消,改為線上舉行。

丙肝在中國根據中國疾病預防控制中心(CDC)的介紹,丙型病毒性肝炎是以血源性傳播為主的傳染性疾病,感染丙肝病毒(Hepatitis C Virus, HCV)後,慢性化率為55%~85%,一般人群感染20年後肝硬化發生率為5%~15%,肝硬化患者的HCV相關肝細胞癌(HCC)年發生率為2%~4%。

在第69屆世界衛生大會上,世界衛生組織確定瞭“2030年消除病毒性肝炎”的總體目標。在2020年7月28日的世界肝炎日,中國疾病預防控制中心性病艾滋病預防控制中心黨委書記劉中夫介紹說,丙型病毒性肝炎是一項嚴重的公共衛生威脅,我國有超過760萬丙肝患者,若不能得到及時治療,其中15-30%的患者會在30年內發展出肝硬化、肝衰竭甚至肝癌等一系列健康問題,嚴重威脅患者的生命和健康。他表示,隨著直接抗病毒藥(DAAs)的問世,絕大多數丙肝患者可在3個月得到治愈。

最近數年,中國當局密集批準瞭多個丙型肝炎直接抗病毒藥物在國內上市,也有多種直接抗病毒藥物進入國傢醫保目錄,離2030年的總體目標又近瞭一步。

返樸專訪1 專訪清華大學醫學院研究員 丁強返樸:2020年的諾貝爾生理學或醫學獎授予瞭Harvey Alter(美)、Michael Houghton(英)和Chales Rice(美)三位科學傢,表彰他們在發現丙型肝炎病毒上的貢獻。為什麼得獎的是這三位呢?

丁強:第一位獲獎者Harvey Alter是第一個認識這個疾病(丙型肝炎)的人。上世紀70年代,他提出這是一種新的肝炎,和之前發現的甲肝、乙肝不同,是由一種新的病毒導致的。到1989年,Michael Houghton終於發現瞭這種病毒,命名為Hepatitis C Virus(簡稱HCV),即丙型肝炎病毒,這也是人類第一次利用分子生物學技術發現一個新的病毒。Charles Rice在隨後的幾年中開發瞭一系列研究這個病毒的系統,最終使得科學傢有瞭工具,來做HCV相關的基礎科研以及抗HCV藥物篩選,從而令2013年丙肝藥物上市,幾乎能百分之百地治愈這一慢性疾病。丙型肝炎作為一種新的疾病,從被發現到徹底治愈,差不多40年的時間,這是人類歷史上第一次能夠用藥物來治愈一個慢性疾病。

因此我們可以看到,這三位獲獎人的工作是承前啟後的。

2016年,Ralf Bartenschlager 、Charles Rice和找到治愈丙肝藥物sofosbuvir的科學傢Michael Sofia獲得瞭拉斯克獎。但Sofia這次沒有獲得諾獎,這也體現瞭諾貝爾獎對最原創工作的看重。

返樸:我們知道您在HCV領域工作過很長時間,和Rice教授也有交往,能否具體介紹一下他的工作?

丁強:我博士後的導師是普林斯頓大學Alex Ploss教授,他曾經在Rice實驗室工作過。我研究生階段便從事HCV病毒學研究,因此和Charlie在多次會議中有接觸,也和Charlie實驗室很多人是好朋友。

Charlie在加州理工學院做研究生的時候就開始從事黃病毒的研究, 他最著名的工作就是克隆瞭黃熱病毒(Yellow Fever Virus,簡稱YFV)。1986年起,Charlie在華盛頓大學路易斯分校擔任助理教授,建立瞭YFV的反向遺傳學系統。1989年的時候,他註意到瞭Michael Houghton發現的新病毒HCV。丙肝病毒(HCV)和黃熱病毒(YFV)都屬於黃病毒科,有些相似之處,而當時黃熱病毒疫苗的成功研制,導致相關研究經費逐漸減少,因此Charles就轉入瞭對丙肝病毒的研究。他和德國海德堡大學Ralf Bartenschlager教授分別獨立建立瞭研究丙型肝炎復制的系統,叫做復制子系統,正是利用該系統,人們才發現瞭有效的抗HCV藥物sofosbuvir。2001年Charlie加入洛克菲勒大學,這之後,他又建立瞭能夠研究病毒整個生活周期的系統,發現瞭HCV的受體,並建立瞭研究HCV感染的人源化小鼠模型。可以說,Charles在該領域做出瞭一系列的奠基性的工作。

Charles非常註重對學生和博士後各個方面能力的培養,可謂桃李滿天下。這個領域的很多研究者都是從他的實驗室出來的,不少在世界一流大學做教授。中國也有一些科學傢在他的實驗室受過訓練,比如復旦大學袁正宏教授和易志剛教授。最近他實驗室的吳顯芳博士也剛剛拿到克利夫蘭的教職,建立自己的實驗室。Charles很喜歡養狗和遛狗,實驗室裡養瞭兩條狗,也喜歡釀葡萄酒。

返樸:得知今年的諾貝爾生理學或醫學獎頒發給丙肝病毒研究領域,您有什麼感想?

丁強:Hepatitis C領域獲獎特別鼓舞我,它充分體現瞭基礎研究對人類醫學的貢獻。大傢從先認識一個疾病,到找到導致疾病的病原體,同時建立對這一病毒的研究方法,從而最終找到藥物來治愈這個疾病——這是非常經典的、基礎研究促進人類醫學發展,人類用科學作為武器戰勝疾病的例子。

2 專訪吉林大學第一人民醫院院長、《臨床肝膽病雜志》主編 牛俊奇返樸:您一直在傳染病領域工作,請您從傳染病學的角度來談談三位獲獎者的工作意義。

牛俊奇:丙肝病毒從發現完整的序列到最終取得治愈方法,總共花費瞭大概29年的時間,這是人類在對抗病原體類疾病的歷史上,取得勝利最快的一次鬥爭,也是戰勝病毒的一個奇跡。從傳染病學工作者的角度來說,我們一直期待丙肝病毒的研究獲獎,而且覺得這個領域應該更早獲獎。因此今天的三位獲獎者是實至名歸的。

1965年乙肝病毒被發現以後,人們發現除瞭甲型乙型之外,還有一種“非甲、非乙”肝炎的存在,這正是Alter的貢獻。此後,人們耗費瞭當時所有的技術手段來研究這種新的肝炎。最終,由在Chiron制藥公司工作的Michael Houghton帶領課題組與美國NIH合作,首先分離並鑒定出病毒遺傳序列,並進一步找到瞭抗原,建立瞭抗原-抗體依賴的試劑盒,為診斷丙型肝炎病毒感染提供瞭確切方法,丙肝病毒的研究從此駛入瞭快車道。

同時,篩查方法的確定也解決瞭輸血性肝炎的相關問題。1993年左右,中國開始對輸血源進行丙肝病毒的篩查,從那以後,因為輸血導致的丙肝傳染問題總體上得到瞭根治。

到目前為止,丙肝病毒還不能在細胞模型或者動物模型中復制,但是Charles M. Rice建立瞭一種假病毒顆粒,這種顆粒可以在細胞內模擬丙肝病毒的復制過程,人們正是利用這個模型,找到瞭抗丙肝病毒的藥物。現在針對丙肝病毒的不同靶標位置,比如說NS3A\NS4A\NS5B等,已經有各種小分子藥物強有力地對抗丙肝病毒,使丙肝的治愈率達到瞭95%。

返樸:那麼中國篩查和治療丙肝的情況怎麼樣瞭呢?

牛俊奇:Charles M. Rice曾經在美國肝病協會上做過一次演講,他說“Hepatitis C virus的研究已經成為過去式”,但是對於中國來說,並不是這樣。現在中國仍然是丙肝病毒感染人數最多的國傢,被診斷的病人隻占全部病人的19%,還有大量的丙肝病人未被發現,我們也期待著國傢的篩查政策能夠不斷完善。

現在的藥物治療已經非常便宜,治愈一個丙肝病人大約隻需要一萬四千元左右花銷和三個月左右的療程,就可以達到95%的治愈率,這是非常瞭不起的成就。