病房住進來一個大女孩。“大女孩”是相對病房其他兩三歲的小豆豆而言的,她也就13歲,小荷才露尖尖角的年紀。因為總是頭痛,輾轉多處,終於發現元兇——腦腫瘤,來我們醫院做瞭手術切除,病理報告:膠質母細胞瘤,顱內原發惡性腫瘤,後續需要化療。於是轉入內科病房。

腦腫瘤,也稱中樞神經系統腫瘤——一個冷冰冰但並不低調的“殺手”,是兒童最常見的實體腫瘤。膠質母細胞瘤是其中的一種,倒也“平平無奇”。但對於這個孩子,追溯她的傢族史發現,她有個弟弟曾被診斷為“脈絡叢乳頭狀癌”,也在我們病房治療過······奇怪瞭,怎麼似乎腦腫瘤偏愛他們傢的小孩呢?難道有什麼傢族性因素?

征得傢長同意,我們留瞭這個患者和兩個弟弟以及爸爸媽媽的樣本做基因檢測,結果爸爸是TP53突變基因攜帶者,媽媽正常,而三個孩子都是攜帶者。結合其他的指標和這個孩子的診斷,除瞭膠質母細胞瘤外,她還有Li-Fraumeni綜合征(Li-Fraumeni syndrome, LFS)。而Li-Fraumeni綜合征的主要致病原因就是TP53基因突變——傳說中著名的抑癌基因突變,伴常染色體顯性遺傳,這是一份收也得收,不收也得收的“饋贈”。

Li-Fraumeni綜合征是什麼

Li-Fraumeni綜合征,最早在1969年發現,是一種典型的遺傳易感腫瘤綜合征,與之相關的疾病有:肉瘤、乳腺癌、腎上腺皮質癌、白血病、淋巴瘤、腎母細胞瘤等。相比於普通人群,這類患者有明顯的腫瘤易感傾向,具有初發腫瘤年齡低、腫瘤患病率高、常見多發腫瘤、終生癌癥風險高等特點。

不禁要問一個“為什麼”

TP53基因位於17號染色體,是人體非常重要的抑癌基因,可編碼產生轉錄因子P53蛋白。不得不說,這個P53蛋白可厲害瞭,當某個或某些細胞受到損傷時,P53會根據損傷類型和程度,調控一系列腫瘤相關基因的表達來阻斷細胞周期、誘導細胞修復或促進細胞衰老、凋亡,最終達到抑制細胞惡性增殖的目的。

打個比方,P53蛋白像是人體的一個警察,對犯罪嫌疑人進行偵查,能教育感化的教育感化,冥頑不化的抓起來,實在壞得透頂就處以刑罰。或者,如果把人體比作一輛汽車,P53就像剎車系統,適當的減速、剎車,慢踩長磨,讓車速控制在合理范圍,也能更安全行駛。

但不幸的是,有的人發生瞭TP53基因突變,無法產生正常功能的P53蛋白,勢必損失掉前面的保駕功能,最終導致對原有腫瘤抑制作用的失效,甚至獲得促進腫瘤生成的新功能。

真是成也蕭何敗也蕭何啊······

有什麼可以幫到她的嗎

這個大女孩已經完成瞭手術,後面的治療與其他膠質母細胞瘤並無二致。

並且,我們知道,化療藥物的作用機制就是通過幹擾細胞復制增殖,達到殺滅腫瘤細胞的目的。那麼,對於這種TP53基因突變的患者,化療藥損傷的細胞不能正常凋亡,會不會導致化療效果不好啊?

沒錯,TP53基因突變患者往往化療效果較差。而且放療易誘發新的腫瘤。因此,臨床上TP53基因突變的乳腺癌患者,如發現在早期,首選手術切除,且術後不放療。

可是,既然知道罪魁禍首是TP53突變基因,就不能想辦法控制住這個“小妖精”嗎?

很遺憾,目前尚無針對TP53突變基因的特異性治療,一些靶向藥物都還處於臨床試驗階段。

為什麼TP53突變基因的靶向藥開發這麼難

其實,隨著更多腫瘤發生發展的信號通路被發現,針對關鍵環節的小分子靶向藥物開發如火如荼,一些藥到病除的靶向藥也被封為“神藥”,比如伊馬替尼治療慢性粒細胞白血病,吉非替尼治療EGFR突變的非小細胞肺癌。

一般來說,我們可將影響腫瘤發生的基因分為兩大類:原癌基因和抑癌基因。

原癌基因,比如EGFR、ALK、KRAS等等,這些基因發生激活突變,驅動腫瘤的增殖,吹響瞭腫瘤發生的“集結號”,並且一直吹,一直響,不攻城略地絕不松口。但是,原癌基因的激活突變也需要遵循遊戲規則,就是隻有一些特定位點的突變才能導致持續的激活,所以在藥物開發的時候,隻需要針對這些特定的突變位點即可。就像一本厚厚的教科書,抓住考試的要點,復習起來就容易多瞭。

另一種是抑癌基因,TP53基因就是其中的代表,此外還有大傢熟知的BRAC基因(安吉麗娜·朱莉攜帶的那個)等等。它們的日常工作是調控細胞增殖,就像前面打比方說的警察,如果這個警察某日感冒瞭打瞌睡導致壞分子跑掉,或者他失戀瞭心情不好消極怠工,或者他年事已高老眼昏花······多種原因都可能導致監察失誤。說回抑癌基因,它可以發生任何位點、任何形式的突變,一旦這個突變導致編碼的產物功能減低或失去功能,就都可能使腫瘤發生。

可見,它的突變具有極強的隨機性,相應的,針對抑癌基因的阻斷藥物開發的難度也就可想而知瞭。

當然,科學傢們不是吃素的,曲線救國的方式也未嘗不可。

說到底,TP53基因調控的是細胞周期,而且是復制的早期G1期。但我們知道,後面還有G2期、M期等等。所以,G1期放過的,到後面攔截也能達到曲線救國的目的。目前在嘗試的藥物,如針對TP53基因下遊G2期關鍵“幫兇”WEE1基因開發的靶向藥AZD1775,已有臨床試驗證實其聯合化療用於P53基因突變的卵巢癌表現良好。不過距離新藥上市,再擴展適應癥到兒童,依然前路漫漫。

難道坐以待斃嗎

比起坐以待斃,更積極的做法可以是定期、全面的篩查,以期盡早發現、盡早治療原發腫瘤、第二腫瘤以及其他。

雖然看起來好像比不上正面硬剛,但研究證實這也是有意義的。加拿大學者發現,定期監測TP53基因突變的LFS患者,5年生存率從59.6%提高到88.8%。對於兒童患者而言,推薦按照多倫多方案進行腫瘤篩查。並且,因為兒童腫瘤的危險因素難以全面評估,符合LFS診斷的兒童應進行終生隨訪和腫瘤監測,對她的傢人也是。

一起度過的時光比遺傳的基因更珍貴

生命是一場奇妙的旅程,為人父母是一份榮耀的托付。

“爸爸遺傳給我一條癌癥易感基因”,並且三個孩子“一碗水端平”,一個不少,這是一個悲傷的故事沒錯。但我其實很想從個人的角度安慰一下這個爸爸,因為可以想象他該有多麼的懊惱。如果可以,他一定願意把最好的東西留給孩子,而不是這條突變的TP53基因。但胚胎的形成,生命的塑造,在母腹中的那十個月,爸爸媽媽完全不能做什麼,隻能懷著最美好的期待,靜候、呵護這個小生命。

最近讀到周國平的《寶貝,寶貝》,滿書都是老父親洋溢出來的對女兒啾啾的疼愛,讀起來既溫情又感動。但熟悉周國平的人都知道,啾啾不是他唯一的女兒,在此之前還有過一個女兒——妞妞。他也為妞妞寫過書——《妞妞:一個父親的札記》。不同於《寶貝,寶貝》的溫情,《妞妞》寫的是一個父親守著他註定要夭折的孩子,在死亡陰影籠罩下撫育女兒的愛哀交加的心境,以及在搖籃旁兼墓畔的思考。

妞妞出生後不久就被診斷患有絕癥,帶著這絕癥度過瞭短促的一歲半時光,這是他們生命中最“美麗”也最悲慘的故事。一歲半的妞妞,搖著她的小手,輕輕地嘆瞭一口氣,停止瞭呼吸,離開瞭這個世界。至情至性的周國平卻用他的筆留住瞭和妞妞相處的五百多個日夜,寫下瞭滿紙的冷峻與溫柔。

“流淚撒種的,必歡呼收割”,時隔7年,迎來第二個女兒的時候,周國平欣喜地寫下:“我的女兒,你原本完全可能不來找我,卻偏偏來瞭,選中我做你的父親,這是何等的信任。上帝賜給瞭我生命,竟還把照看你生命的榮耀也賜給瞭我,這是何等的恩寵。面對你,我慶幸,我喜樂,我感恩。”

會遺傳給孩子什麼,爸爸無從選擇。但如何陪伴養育這個孩子,爸爸卻大有可為。就像周國平的感慨:“和女兒一起度過的時光,是我生命中的寶貝。”

所以我真的想對這個爸爸說:加油爸爸,遺傳TP53突變基因不是你的本意,但餘下的時光裡,在孩子生命中留下怎樣的烙印可以選擇。

作者:首都醫科大學附屬北京兒童醫院 主管藥師 李英

審核專傢:首都醫科大學附屬北京兒童醫院 副主任藥師 劉瑩