從最初眾所周知的常用抗瘧藥,到頗有希望的抗新冠病毒明星藥物,在疫情期間,羥氯喹的臨床研究經歷瞭總統帶貨、數據造假、臨床試驗中止又重新開始……等等揪心的波折。這些波折,多少與數據有關,多少與科學以外的東西有關?

撰文 | 姬智

2020年6月4日,《柳葉刀》前不久發表的針對羥氯喹的重磅研究論文被撤稿,理由是無法提供原始病例數據。各大媒體驚曝數據提供者Surgisphere公司很有可能涉嫌偽造數據。而WHO的羥氯喹臨床試驗在五月末被叫停,又在一周後重啟,羥氯喹再次被推上風口浪尖。

2020年羥氯喹臨床研究大事件

科學傢的政治傾向是否影響瞭羥氯喹的臨床研究?

老藥新用:羥氯喹(HCQ)重放異彩目前眾多進行臨床實驗的明星藥物中,很大一部分是在研的創新型藥物,例如大名鼎鼎的瑞德西韋。而羥氯喹(hydroxychloroquine,HCQ)並非是未上市的新藥,相反,它的歷史十分悠久。氯喹是早期用於抗瘧的傳統藥物,羥氯喹是其改良版本。它在氯喹結構的基礎上,使用羥乙基替代瞭一個乙基,其治療效果與氯喹類似,但毒副作用卻顯著減少。

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圖1 氯喹與羥氯喹的分子結構

1955 年,美國批準瞭羥氯喹的醫療用途[1],將其列入世界衛生組織的基本藥物清單。羥氯喹成為醫療體系中最安全、最有效的藥物,2007至2017 年間,它一直穩居美國最常用處方藥排名前200,年均處方量超過 500 萬張[2]。

雖說羥氯喹屬於抗瘧疾藥,但它同時也可以治療類風濕性關節炎、系統性紅斑狼瘡等自身免疫病,近年來,隨著人們對其作用機制的瞭解愈發深入,越來越多的文獻報道羥氯喹有新的治療用途:它可以抗炎,是系統性血管炎的潛在藥物[3];與傳統抗腫瘤藥物聯用,能增加腫瘤細胞對多種藥物的敏感性[4]。

羥氯喹的抗病毒潛力也不是近期才發現的。早在新冠疫情暴發之前,科研人員就已經發現瞭氯喹系藥物潛在的抗病毒性質。在體外實驗中,羥氯喹被發現可以有效抑制HIV活性[5],因此2012年就已經有科研人員測試過羥氯喹治療HIV病人的潛力[6]。

撲朔迷離的新冠之旅• 早期小型臨床試驗帶來振奮人心的結果

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https://www.thepaper.cn/newsDetail_forward_6040864

新冠疫情暴發之後,羥氯喹最早在中國的一些小型臨床實驗中表現出效果。2020年2月18日,澎湃新聞發表瞭一篇題為《武大人民醫院小范圍臨床試驗:羥氯喹治療新冠肺炎有短期療效》的報道。報道稱,武大人民醫院皮膚科經治的80例系統性紅斑狼瘡患者無一感染新冠,考慮可能是羥氯喹的效果,因此研究組開展瞭羥氯喹治療新冠病毒肺炎患者的臨床試驗。報道指出,截至2月17日,該院“羥氯喹+基礎治療組 (阿奇黴素) ”入組20例新冠肺炎患者,使用羥氯喹治療後,患者在1~2天臨床癥狀明顯好轉。然而,這項研究的病例較少,並不能確證羥氯喹的治療作用,不過這讓大傢對羥氯喹的後續研究充滿瞭期待。

3月18日,WHO宣佈開展多項大型國際合作的臨床試驗,名為“團結”,旨在尋找有效治療Covid-2019的方法。其中也包括對羥氯喹的臨床研究。[7]

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圖2 法國研究人員的結果發表於《國際抗菌雜志》

隨後,法國研究人員也開展瞭人數規模相似的臨床實驗,42名符合標準的患者被納入實驗,其中26名作為實驗組使用羥氯喹治療,16名作為對照組。結果表明,與對照組相比,實驗組病人的病毒載量顯著減少(圖3)。這表明羥氯喹可以有效抵抗新冠病毒 (SARS-CoV-2) 感染,特別是與抗生素阿奇黴素(azithromycin)聯用時,效果更好。這一結果於3月20日發表於《國際抗菌雜志》(International Journal of Antimicrobial Agents)[8]。雖然研究結果振奮人心,但試驗規模實在是太小,並不足以證明羥氯喹對大眾的有效性。

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圖3 法國的小型臨床實驗表明羥氯喹的治療效果

• 特朗普成為帶貨之王

法國的這篇論文上線之後,3 月 21 日,美國總統特朗普在推特發文,推薦使用“羥氯喹+阿奇黴素”療法,認為它可以有效抑制新冠病毒,他甚至將羥氯喹冠名為“來自上帝的禮物”。特朗普在推文中表示這是FDA的建議,但當晚就遭到FDA 的官方否認,FDA表示,對此應持謹慎態度。

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在特朗普不遺餘力的宣傳下,美國市場上的羥氯喹被搶購一空,其他國傢的羥氯喹也迅速告急。盡管在此期間,醫學界對羥氯喹的實驗研究從未停止,也不乏負面結果顯示羥氯喹不僅沒有預防作用,甚至會帶來致命的副作用。

總統帶貨的後果是民眾的盲目跟風。美國亞利桑那州鳳凰城的一對60多歲的夫妻,聽聞Trump在3月21日新聞發佈會上說羥基氯喹對新冠肺炎 (COVID-19) 很有效,於是決定吃一些來預防感染。但是他們吃的不是藥物本身,而是通常用於清潔魚缸的添加劑,這個添加劑含有的是氯喹的另一種化學形式:磷酸氯喹 (chloroquine phosphate)。吃完以後30分鐘,這對夫妻就感到很不舒服,送醫後丈夫死亡,妻子病危。(見《新藥研發專傢的抗疫日記:願臨床數據不再引發悲劇 | 117三人行》)

在臨床證據不足的情況下,特朗普力推羥氯喹引發瞭洶湧的輿論。雖然此後有研究結果表明羥氯喹在防治Covid-19方面的作用是“陰性”(negative)的,但特朗普並未放棄他的帶貨行徑。5月18日,特朗普向大眾透露,因為白宮的工作人員感染瞭新冠病毒,在醫生的建議下,自己已經定期服用羥氯喹以及鋅補充劑預防新型冠狀病毒(圖5)。

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圖5 白宮備忘:特朗普與白宮工作人員定期服用羥氯喹以及鋅補充劑預防新型冠狀病毒

• 兩大頂刊發佈:羥氯喹“無效”,甚至危險

2020年5月1日,NEJM(《新英格蘭醫學雜志》)在線發表瞭一項重要的回顧性研究“Observational Study of Hydroxychloroquine in Hospitalized Patients with Covid-19”(圖6),這項研究並不是一個專門針對羥氯喹隨機雙盲的臨床實驗,而是通過回顧在之前的治療過程中感染新冠病毒的患者,計算羥氯喹的使用與病人氣管插管及病死率的關系,以此來評估羥氯喹治療COVID-19的臨床療效。這項回顧性研究包括1376名COVID-19患者,應用Cox回歸分析。

研究發現,應用羥氯喹並不增加或降低患者最終的插管率和病死率,從側面說明瞭羥氯喹並無明確臨床療效[9]。很可惜的是,該研究並不是患者隨機分組的嚴格雙盲實驗,測試組和對照組之間的最大的區別隻是是否服用羥氯喹,而患者之間可能存在許多差異都會影響療效,卻未被納入研究。因此,這項回顧性研究的結論還需要進一步隨機雙盲試驗來驗證。

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圖6 .NEJM發表的回顧性研究

NEJM發表的回顧性研究結果給人們的希望潑上瞭一瓢冷水,但更糟的還在後頭:5月22日,《柳葉刀》發表瞭一篇引起轟動的研究[10],發現羥氯喹可能與Covid-19患者的較高死亡率和心臟疾病發生率增加有關(圖7)。這項研究分析瞭近96,000例Covid-19患者數據,這些患者僅接受瞭羥氯喹治療,或僅接受瞭羥氯喹+抗生素聯用治療。分析表明,無論是單獨使用羥氯喹,還是與大環內酯類抗生素一起使用,患者的病死率都較高,而且心律失常的發生頻率增加。

《柳葉刀》這篇“羥氯喹可能加劇新冠患者病亡風險”的文章引起瞭全球關註。出於對羥氯喹不良結果的擔憂,5月25日,WHO宣佈暫停羥氯喹作為潛在治療新型冠狀病毒的臨床試驗。“團結”試驗的執行小組決定在試驗中暫停使用羥氯喹類藥物,同時對安全數據進行審查。

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圖7 柳葉刀發表的大型同行評議研究

• 反轉:大型研究數據被曝作假

《柳葉刀》 發表的研究引發瞭科學界的諸多爭議,其數據來源也備受質疑。面對第三方獨立審核,因無法提供原始病例數據,2020年6月4日,這篇文章的3名作者(作者共4人)要求撤回他們的研究(圖7)。

據英國《衛報》的調查,這項研究所采用的96,000例Covid-19患者數據均來源於一傢名不見經傳的健康數據分析公司Surgiphere,而該公司總裁Sapan Desai正是論文的署名作者之——那位唯一沒有要求撤稿的作者。Surgiphere公司號稱運行著世界上最大和最快的醫院數據庫,而衛報的調查卻表明這傢公司的正式員工幾乎沒有科研背景,其中一個員工是科幻作傢,另一個是成人模特,總裁Sapan Desai還卷入瞭三項醫療事故訴訟[11]。

就在《柳葉刀》這篇論文上線的幾天後,《澳大利亞衛報》就挖出瞭文中關於澳大利亞數據的明顯錯誤。論文稱,研究人員從來自Surgisphere數據庫的5傢澳大利亞醫院采集瞭數據,截止至4月21日,共采集瞭600名澳大利亞Covid-19患者和73名澳大利亞死者。而來自約翰·霍普金斯大學的數據顯示,截止到那一天,澳大利亞僅記錄瞭67例Covid-19死亡,直到4月23日,這個數字才上升到73。

Desai解釋說,Surgisphere庫中的澳大利亞數據意外囊括瞭一傢亞洲醫院,導致瞭錯誤病例數字的出現。繼《澳大利亞衛報》的報道之後,《柳葉刀》發表瞭與澳大利亞調查結果相關的一小段撤稿,這是迄今為止對這項研究的唯一修正。

此後,《衛報》聯系瞭墨爾本的5傢醫院和悉尼的2傢醫院——沒有這些醫院的合作,Surgisphere數據庫中的澳大利亞數據就達不到那麼多。然而,這7傢醫院都否認與Surgisphere公司的數據庫有任何關聯,並表示他們從未聽說過Surgisphere。Desai對此沒有做出回應。

• WHO宣佈將重新啟動羥氯喹全球試驗

6月3日,世界衛生組織總幹事譚德塞表示,在評估目前收集的羥氯喹試驗病亡率數據後,“團結試驗” 數據安全和監控委員會建議:無需修改試驗方案,繼續進行羥氯喹的治療試驗。此前,其數據安全監測委員會發現,服用羥氯喹的新冠患者死亡風險並沒有增加。

牛津大學納菲爾德醫學院(Nuffield Department of Medicine, University of Oxford)新興傳染病和全球衛生教授Peter Horby說:“(我們)應當認真反思在新冠流行期間,編輯和同行審查的質量是否能保證。科學出版首先必須是嚴謹和誠實的。緊急情況比以往任何時候都更需要這些價值觀。"

• 新研究揭示羥氯喹沒有預防感染的效果

同樣也是6月3日, NEJM發表瞭一項最新研究,表明羥氯喹沒有暴露後預防新冠感染的作用[12]。

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圖8. NEJM發佈的最新研究

這是在美國和加拿大部分地區進行的一項隨機、雙盲、安慰劑對照的試驗,志願者網上報名,接受在線跟蹤調查,最終選取的參與者都曾有暴露於新冠病毒環境的經歷。對參與者隨機分配服用安慰劑或羥氯喹,連續追蹤14天,並通過實驗室測試確認參與者最終是否感染Covid-19,以此來驗證羥氯喹是否有預防感染的作用。

該研究共有821名參與者,其中87.6%的參與者 (719人) 曾有與Covid-19確診患者高風險接觸史。追蹤結果表明,羥氯喹與安慰劑兩組的患者最終的確診率沒有顯著差異,羥基氯喹的副作用比安慰劑更常見 (40.1%比16.8%) ,但沒有嚴重的不良反應報告。結果表明,高風險或中度風險暴露後4天內開始使用高劑量的羥氯喹並不能預防與Covid-19相關的疾病。

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圖9 實驗組與對照組的結果高劑量的羥氯喹並不能預防與Covid-19相關的疾病

回歸科學,保持質疑Surgisphere公司涉嫌偽造數據的黑料曝出後,科學界一片嘩然。美國BOHEMIA項目的首席科學官、伊維菌素研究者卡洛斯·查庫爾博士(Dr. Carlos Chaccour)在接受《衛報》采訪時說[13]:

“圍繞著羥氯喹出現瞭政治上的嚴重兩極分化,決策中摻雜著過多的政治因素。有些人捍衛羥氯喹,因為他們擁護特朗普;有些人討厭特朗普,所以他們抵制羥氯喹。但羥氯喹的研究應該隻和數據有關,和觀點無關,和政治更無關。這個世界瘋瞭。”

This should be about data, not opinions, and absolutely not about politics. The world had gone crazy.

by Dr. Carlos Chaccour

人類與新冠病毒仍然在進行持久的鬥爭。從現有研究來看,羥氯喹無論是作為預防藥物還是治療藥物,其有效性與安全性都需要進一步考察。除瞭上文提到的接觸病毒後用羥氯喹預防感染的試驗,還有更多其他隨機雙盲試驗正在進行中,或者已經在數據分析中,來看羥氯喹對Covid-19究竟能起到什麼樣的作用。

目前,新冠相關的科學研究和報道層出不窮,從這次的數據造假和撤稿事件裡,我們或許可以得到更多啟發:越是在緊要關頭,越是要強調科學的嚴謹性,科學的發展會影響政策的改變甚至於影響到患者的生命。我們要警惕,不能對權威雜志的結論盲從,而忽視科學本來就需要思考與質疑的態度。仍然還有設計良好的臨床試驗正在檢驗羥氯喹治療COVID-19的相關效果,事情會怎樣發展,讓我們拭目以待。

在缺乏足夠證據的情況下,貿然誇大羥氯喹的效果可能會帶來災難性的後果。然而,沒有根據地誇大其副作用,也會在疫情危急時刻延誤用藥,白白犧牲許多人的生命。越是在急需藥物的緊要關頭,越是要強調科學的嚴謹,摒棄主觀的立場,尊重數據,保持質疑,不盲從權威的雜志和結論。如果將科學與政治立場掛鉤——不管是有意,還是無意——就仿佛帶著有色眼鏡去檢驗實驗結果,這樣的科研隻會背離真理和研究者的初心。

讓科學的歸科學,政治的歸政治。

參考文獻

[1] https://web.archive.org/web/20200320234847/https://www.drugs.com/monograph/hydroxychloroquine-sulfate.html

[2] https://clincalc.com/DrugStats/Drugs/HydroxychloroquineSulfate

[3] Casian A, Shirish R Sangle, D’Cruz D P. New use for an old treatment: Hydroxychloroquine as a potential treatment for systemic vasculitis[J]. Autoimmunity Reviews, 2018, 17(7)

[4] Verbaanderd C , Maes H , Schaaf M B , et al. Repurposing Drugs in Oncology (ReDO)—chloroquine and hydroxychloroquine as anti-cancer agents[J]. ecancermedicalscience, 2017, 11.

[5] Chiang, G et al. “Inhibition of HIV-1 replication by hydroxychloroquine: mechanism of action and comparison with zidovudine.” Clinical therapeutics vol. 18,6 (1996): 1080-92. doi:10.1016/s0149-2918(96)80063-4

[6] Paton, Nicholas I et al. “Effects of hydroxychloroquine on immune activation and disease progression among HIV-infected patients not receiving antiretroviral therapy: a randomized controlled trial.” JAMA vol. 308,4 (2012): 353-61. doi:10.1001/jama.2012.6936

[7] https://www.who.int/zh/emergencies/diseases/novel-coronavirus-2019/global-research-on-novel-coronavirus-2019-ncov/solidarity-clinical-trial-for-covid-19-treatments

[8] https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0924857920300996

[9] https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2012410

[10] https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(20)31180-6/fulltext

[11] https://amp.theguardian.com/world/2020/jun/03/covid-19-surgisphere-who-world-health-organization-hydroxychloroquine

[12] https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2016638

[13] https://www.theguardian.com/world/2020/jun/04/unreliable-data-doubt-snowballed-covid-19-drug-research-surgisphere-coronavirus-hydroxychloroquine?page=with%3Aimg-8