近日，一項被譽為三陰性乳腺癌治療的"中國方案"刊發於全球腫瘤學頂尖雜志。三陰性乳腺癌有何特殊？迄今取得瞭哪些成果？

撰文/賴天瑩（醫療健康組）

編輯/馮曉紅 新媒體編輯/陳炫之

采訪專傢：

張京雪（北京市和平裡醫院乳腺外科主任）

近日，一項被譽為三陰性乳腺癌治療的"中國方案"，在全球腫瘤學頂尖雜志《Journal of Clinical Oncology》發表。據悉，該成果有望寫入治療指南，成為全球三陰性乳腺癌治療的標準方案。

▲被譽為三陰性乳腺癌治療的"中國方案"，在全球腫瘤學頂尖雜志《Journal of Clinical Oncology》發表（圖片來自央廣網）

隨後，美國食品和藥物管理局（FDA）也宣佈瞭一個關於三陰性乳腺癌的消息。消息稱，FDA已批準瞭抗癌生物制藥公司Immunomedics, Inc.的抗體偶聯藥物Trodelvy上市，用於治療轉移性三陰性乳腺癌成人患者。

（圖片來源：Immunomedics官網截圖）

可見，三陰性乳腺癌近期研究成果斐然，給患者帶來希望。長期以來，三陰乳性腺癌一直就被視為乳腺癌中最難啃的硬骨頭。在乳腺癌已經逐步"可防可治"的大趨勢下，三陰性乳腺癌仍是無數醫學傢、藥學傢奮力攻堅的目標，眾多知名藥企也投入相關藥物的研發中。這個病到底是何方"妖孽"？它有多陰險？

▎三陰性乳腺癌擊倒抗癌英雄

"摔倒的人肯定知道，大地既堅硬，又佈滿塵土，而且會在人身上造成許多傷口和淤青，但從另一個角度來說，大地卻也孕育美麗的花朵和寶石。"這是抗癌英雄閆宏微故事裡的一段話。她不久前因三陰性乳腺癌而早逝。

閆宏微是上海工程技術大學的青年教師，2004年，她從山西考到南京的大學，2011年博士畢業後於上海任教。之後她和丈夫一起貸款買房，結婚，生子，一開始一切都很美好，可不知從什麼時候開始，命運給他們開瞭一個玩笑，病魔從天而降。

閆宏微被診斷為晚期三陰性乳腺癌。自此，閆宏微走向瞭艱苦卓絕的化療之路，一年52個星期，其中36周的時間裡，她都要在化療室裡忍受難捱的疼痛，為瞭治病，她赴美國治療、去香港購買未上市的靶向藥，嘗試瞭幾乎所有辦法。不幸的是，終究未能戰勝病魔，抗癌一年最終於2019年3月18日離世。新聞紀錄片《人間世》曾記錄她的抗癌故事，她的離世讓人們見識瞭三陰性乳腺癌的兇險。

▲抗癌英雄閆宏微（圖片來源：新聞紀錄片《人間世》截圖）

▎統計數據告訴你乳腺癌到底有多厲害

世界衛生組織和美國國立衛生研究院官網數據顯示，在全球范圍內，癌癥已經成為人類的首要"致命殺手"。其中，乳腺癌是除肺癌以外發病率最高的癌癥類型。我們熟知的一些女性，比如87版《紅樓夢》林黛玉的扮演者陳曉旭，歌手姚貝娜、阿桑都是被乳腺癌奪去瞭生命。

而對於女性而言，乳腺癌則常年盤踞首位。據世界衛生組織國際癌癥研究中心統計，2008年全球女性乳腺癌新發病例高達138萬，占全部女性惡性腫瘤發病人數的22.9%，且近年來其發病率持續以較快增速升高。另外，經流行病學調查顯示，乳腺癌國內發病率約為16萬人/年，死亡率約為12萬人/年。

記者在采訪北京市和平裡醫院乳腺外科張京雪主任時瞭解到，當前，乳腺癌已逐漸成為一種可防可治的"慢性病"，但在乳腺癌這個"大傢族"中，三陰性乳腺癌特殊亞型，大約占全部類型乳腺癌的15%，它"段位"很高，而且"臭名昭著"。

▎三個指標都是陰性，無治療靶點

據乳腺外科專傢表示，女性乳房內部主要為15-20個腺體（乳腺）小葉和脂肪組織，腺體呈輻射狀排列，其輸乳管朝向，開口於乳頭。

乳腺是的附屬腺，由皮膚、纖維組織、乳腺腺體和脂肪組成。受神經和激素的作用，有明顯的年齡和功能變化。妊娠女性的乳腺能夠在催乳素的作用下分泌乳汁，從而為嬰兒提供食物。

▲乳腺（圖片來自網絡）

乳腺癌的發生與環境、生活方式密切相關。青春期女性罕見，在育齡期也不常見，但到瞭45歲左右，發病率隨著年齡的增長迅速增高。全球約70%的乳腺癌發生在45歲以上的女性身上，我國45歲以上女性乳腺癌患者占比也與之近似，占所有病例的69.75%。

以往，在判斷乳腺癌的嚴重程度上，醫學界沒有很好的檢測手段，隻能通過"TNM"分期，來粗略評估。其中，T代表腫瘤的大小；N代表區域淋巴結（指腋窩、鎖骨上下區域、胸骨旁）；M代表是否有遠處轉移。依據這種方法，非常粗略地將乳腺癌劃分為"早期、中期、晚期"。

後來，科學傢發現乳腺癌有不同的生物學行為和病理特征。患者在做完手術或者穿刺後，進行免疫組織化學檢測，根據其中某些指標的反應來判斷是哪種類型的乳腺癌。比如：雌激素受體、孕激素受體為陽性，稱為激素受體陽性型乳腺癌；人類表皮生長因子受體-2（Her 2）指標陽性的，其對靶向藥物敏感,稱為靶向陽性型乳腺癌。

若雌激素受體、孕激素受體、Her 2這三個指標都是陰性，那麼這種類型的乳腺癌就稱為三陰性乳腺癌，它的英文名字為TNBC。由於擁有這幾個指標的患者對Her2靶向藥物、內分泌藥物治療都無效，所以也稱為無靶點類型。

張主任表示，目前臨床上多通過乳腺鉬靶攝片、活組織病理檢查、受體及基因測定等技術來診斷這個病。其癥狀與其他類型乳腺癌相似，多表現為乳腺中出現腫塊或包塊、乳腺疼痛或發紅、乳頭內陷或者出現溢液。

這個病惡性程度高、侵襲性強、極易發生轉移。有研究表明，三陰性乳腺癌患者的臟器轉移率高於非三陰性乳腺癌患者，且肺部和腦部的轉移率也較非三陰性乳腺癌患者高。而且容易復發，是乳腺癌治療界的"老大難"問題，預後很差。

相關專傢指出，它的癌細胞增殖指數比較高，最容易在手術治療以後的三年內出問題，也正因為如此，它才"臭名昭著"。

▎科學傢們仍在探索"治療利器"

上文提到，三陰性乳腺癌是沒有靶點的，所以，乳腺外科專傢表示，它對內分泌治療及分子靶向治療不敏感，不像其他類型的乳腺癌一樣可以有很多種治療方案。例如，靶向陽性的患者，可以用靶向藥物（雙靶或者單靶）治療一年；再如，內分泌陽性的患者，可以進行5-10年的內分泌治療。

三陰性乳腺癌唯一的全身治療方式就是化療。"對於乳腺癌，通常采取綜合性療法，包括手術、化療、放療、靶向治療、內分泌治療等。而三陰性乳腺癌，它的檢查結果雌激素受體、孕激素受體、HER-2都是陰性，這樣對於手術後續的治療，就隻有化療一種方式瞭，即使到瞭晚期，也僅僅是除瞭化療還是化療。"張主任強調。

還有專傢表示，國際上對於三陰性乳腺癌的治療特別謹慎。除瞭很特殊的三陰性以外，基本上隻要腫塊大於5毫米以上，即使沒有淋巴結轉移，也常常都要接受化療。

（圖片來自網絡）

早期三陰性乳腺癌患者接受手術治療後，多需進行以蒽環類和紫杉醇類藥物為基礎的輔助化療。在治療過程中，標準的輔助化療方案經過多種臨床試驗驗證瞭其有效性。《中國抗癌協會乳腺癌診治指南與規范（2017版）》提示，三陰性乳腺癌優選化療方案是含紫衫和蒽環的劑量密度方案；復發轉移的晚期三陰性乳腺癌，指南稱可選擇吉西他濱加卡鉑或順鉑這兩種藥。

然而，由於三陰性乳腺癌復雜的異質性，接受此類傳統化療方案的患者5年生存率仍然長期徘徊在80%左右。為瞭攻克這個乳腺癌治療界的"老大難"，專傢們展開瞭各種嘗試和探索。

2017年的美國臨床腫瘤學會上，賓州大學阿博拉姆遜癌癥中心的一項研究結果表明，一種名為奧拉帕尼的靶向藥（針對已經明確的致癌位點的藥），在治療基因位點突變乳腺癌上，有較好的效果，能更好地改善這類患者的生存率。天津醫科大學腫瘤醫院張瑾教授也表示："這一藥物有希望成為三陰性乳腺癌新的治療手段。"

目前，奧拉帕尼已在中國上市，但獲批適應證是卵巢癌。張瑾教授說："奧拉帕尼針對基因位點突變的三陰性乳腺癌的Ⅲ期多中心試驗已在國內開展，目前將奧拉帕尼用於晚期三陰性乳腺癌一線治療，即復發或轉移三陰性乳腺癌；對於三陰性乳腺癌術後輔助治療，是否能夠聯合奧拉帕尼，延長生存率，也在臨床研究中。"

▲奧拉帕尼適用於基因位點突變的三陰性乳腺癌患者（圖片來自網絡）

2018年的美國臨床腫瘤學會上，德國的一項研究顯示，在原發性三陰性乳腺癌新輔助治療中增加Durvalumab（一種免疫抑制劑），可以緩解患者出現的相關癥狀。Durvalumab在膀胱癌和肺癌中顯示出較好療效。這項研究是探索在紫衫-蒽環化療方案基礎上聯合Durvalumab的新輔助治療，研究共入組瞭174例患者。結果顯示，增加Durvalumab後患者耐受性（人體對藥物反應性降低的一種狀態）良好。研究者認為，加入Durvalumab的新輔助治療可能會帶來益處，具體效果如何還需進一步研究。

據瞭解，多傢藥商也在開展Durvalumab藥物的研究，計劃招募三陰性乳腺癌腫瘤患者，希望此藥物治療能獲得較大收益。

2019年3月8日，FDA批準瞭全球首款用於三陰性乳腺癌免疫治療的藥物——阿特珠單抗。研究者將阿特珠單抗和白蛋白結合型紫杉醇聯合，用於治療晚期或轉移性三陰性乳腺癌患者。此次該組合療法的獲批，為三陰性乳腺癌治療的後期研究提供瞭福音。

▲FDA加速批準瞭全球首個用於三陰性乳腺癌免疫治療的藥物（圖片來自CNN）

張主任表示，靶向治療和免疫抑制劑研究值得贊賞，但均在探索過程中，還沒有應用於臨床，但可以相信的是，科研的探索將為三陰性乳腺癌患者的最終治愈提供源源不斷的動力。

▎"中國方案"和美國新藥能否帶來福音？

三陰性乳腺癌治療的"中國方案"，是由復旦大學附屬腫瘤醫院乳腺外科主任邵志敏教授領銜完成。研究者們歷時瞭八年努力，才研究出瞭這項成果。

邵志敏教授表示，對於早期三陰性乳腺癌患者，術後以蒽環類和紫杉醇類藥物為基礎的輔助化療，是其標準的治療方案。但患者5年生存率仍徘徊在80%左右，已成為生存率的一個"瓶頸"。據統計，其他類型的乳腺癌患者5年生存率為83.2%，相比之下三陰性乳腺癌患者的生存率確實不太樂觀。

邵志敏教授認為，在臨床藥物蒽環類和紫杉醇類的基礎上聯合卡培他濱輔助化療的方案，可能讓三陰性乳腺癌患者獲得明顯的療效，於是從2012年始，組織開起瞭一項全國多中心的臨床試驗。

▲第一作者李俊傑教授（左）與通訊作者邵志敏教授（右）（圖片來自科學界）

8年以來，邵志敏教授團隊在全國35傢中心共成功入組並接受治療的患者有585例。患者被隨機分為2組，其中，試驗組297例患者使用瞭傳統方法聯合卡培他濱的治療方案，對照組為傳統化療方案。

張主任表示，據她瞭解，治療三陰性乳腺癌的"中國方案"使患者五年生存率從80.4%提高到86.3%，提高瞭約六個百分點。其中降低復發風險41%，降低遠處轉移風險37%，總生存率提高瞭2.6%，極大地改善瞭患者的預後。

▲卡培他濱顯著增高瞭患者的5年生存率（圖片來自奇點網）

邵志敏教授說："我們還欣慰地看到，聯合卡培他濱治療後，患者耐受性良好，血液學不良事件發生率與對照組相當，並沒有額外增加患者接受治療時不可耐受的不良反應。"

同時，邵志敏教授也表示，復旦大學附屬腫瘤醫院乳腺癌研究團隊繪制出全球最大的三陰性乳腺癌基因圖譜，未來的治療策略也將與本研究"攜手"，希望在早期乳腺癌中獲得更大突破。

再來說說美國FDA審批上市的Trodelvy藥。Trodelvy是首款FDA批準治療的靶向藥，也是Immunomedics, Inc.成立37年來首款獲批上市藥物，給轉移性三陰性乳腺癌成人患者帶來瞭福音。

相關臨床試驗納入瞭108例轉移性三陰性乳腺癌患者，這些患者在接受Trodelvy治療前，已接受過至少兩次轉移性疾病的治療。其療效是根據總緩解率數據來判斷的，這一數據反映瞭腫瘤縮小的患者的百分比。而Trodelvy則在試驗中達到瞭33.3%的總緩解率，緩解持續時間為7.7個月。對Trodelvy有反應的患者中，55.6%的患者緩解持續時間超過6個月，16.7%的患者緩解持續時間超過12個月。

其中的一位主要研究者、馬薩諸塞州總醫院乳腺癌中心精密醫學主任Aditya Bardia表示："Trodelvy的批準將為醫生提供治療這種疾病的新工具，在試驗中，Trodelvy在難治轉移性三陰性乳腺癌患者中顯示瞭臨床意義上的反應。"

但FDA提醒，使用這個藥，可能有嚴重中性粒細胞減少和腹瀉的風險，還可能出現脫發、惡心、疲勞、貧血、嘔吐、便秘、食欲減退、皮疹、腹痛等不良反應。所以，要嚴格遵醫囑使用。

參考文獻：

[1] FERLAY J,SHIN HR,BRAY F, et al. GLOBOCAN 2008 v2.0, Cancer Incidence and Mortality Worldwide: IARC CancerBase No. 10 Internet.Lyon,France:International Agency for Research on cancer;2010

[2] 袁業偉.三陰性乳腺癌最新治療及研究進展[D]. 2015.

[3] 皋嵐湘,楊光之,丁華野,等.基底細胞樣型浸潤性乳腺癌病理形態觀察[J]. 中華病理學雜志, 2008, 037(002):83-87.

[4]復旦大學新聞：《附屬腫瘤醫院發佈三陰性乳腺癌治療"中國方案"》

[5]央廣網：《三陰性乳腺癌治療"中國方案"全球首發 5年無病生存率86.3%，降低復發風險41%》

[6]搜狐新聞：《全球首款！FDA批準轉移性三陰乳腺癌靶向ADC藥物加速上市》

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