人們迫切希望新冠疫苗的出現來力挽狂瀾,但有個現實問題擺在面前:就算有瞭疫苗,所有人都能用得起嗎?疫苗定價要綜合哪些因素?

正如此前預期地那樣,人類與新冠病毒的戰爭進入瞭膠著狀態,但慶幸的是,有利於人類陣營的好消息也在一個接一個地傳來:近日,又有兩款中國企業生產的新冠病毒滅活疫苗獲批進入臨床試驗,而這距離108名志願者接受首款疫苗的臨床試驗,時間相隔甚至還不足一個月。

不得不說,快速發展的高科技的確正在拯救人類的未來。然而,相比於擔心何時才能等到安全又有效的新冠疫苗上市,我們更需要擔憂的問題卻是——就算有瞭疫苗,所有人都能用得起嗎?

蛾子裡飛出新冠疫苗?為瞭讓人人都打得起疫苗,科學傢們操碎瞭心

(圖源:CFP)

蛾子裡能“飛”出平價新冠疫苗嗎?

想要探討一款疫苗有多大降價的空間,得先明白它為何定價如此之高。

當病毒入侵人體時,它的一些表面蛋白就是抗原,會讓人產生抗體,打疫苗就是在確保病毒不讓人致病的前提下,希望讓人體也能擁有這種抗體——為瞭達到這個目的,科學傢利用不同技術研發出瞭多種不同類型的疫苗,諸如減毒活疫苗、滅活疫苗、重組蛋白疫苗、病毒載體疫苗等。由於制造工藝不同,這些疫苗的優缺點也不盡相同,價格更是相去甚遠。

目前,盡管轉基因等新興技術為疫苗產業帶來瞭巨大的機遇,但是出於工藝和成本等綜合因素考慮,以滅活疫苗和減毒活疫苗為代表的傳統疫苗仍是疫苗市場的主力。通常來講,這類疫苗的制造需要使用雞蛋、細菌、動物和昆蟲細胞來當“孵化皿”,培養和分離制造疫苗所需的病毒。

在這種大背景之下,各國也都在嘗試不同技術研制新冠疫苗,以期能盡快扼制新冠疫情的繼續蔓延。在我國,科研人員采用瞭“五路並進”的策略,同時對滅活疫苗、核酸疫苗、重組蛋白疫苗、腺病毒載體疫苗及減毒流感病毒載體疫苗展開瞭研制,以期盡早找到安全又有效的疫苗。而在西方,一些科學傢不僅想找到有效的疫苗,他們還希望盡可能壓低疫苗的成本盡,比如——利用飛蛾害蟲研制新冠疫苗。

據瞭解,法國藥企巨頭賽諾菲(Sanofi)近日宣佈,他們計劃與葛蘭素史克(GSK)公司聯手,充分利用FluBlok重組四價疫苗技術研發新冠疫苗,而這種工藝的亮點在於,它使用的“原材料”並不是常見的雞蛋,而是那些令農民頭疼不已的草地貪夜蛾。

作為一種入侵物種,草地貪夜蛾近年來對我國多地農業產生瞭嚴重的威脅,如果此次研發能夠成功,或能為全球的科學傢們提供一種更高效更經濟的方法,“變廢為寶”生產新冠疫苗。

蛾子裡飛出新冠疫苗?為瞭讓人人都打得起疫苗,科學傢們操碎瞭心

▲草地貪夜蛾幼蟲 (圖源:TheVaccineReaction)

簡單說,這種技術需要先從草地貪夜蛾的卵巢裡提取出所需的細胞,然後利用基因編輯過的病毒來感染這些飛蛾細胞,從而使這些細胞生產出病毒表面的蛋白。在經過提取和純化等操作後,研發人員再將這些純化後的蛋白與其它必須的輔劑混合,最終才能制成一支疫苗。在註射瞭疫苗之後,這些保護性抗原蛋白會刺激人體的免疫系統,讓人體提前“演習”病毒的入侵,為日後可能真正來襲的危險做好準備。

盡管賽諾菲和葛蘭素史克的疫苗是否能成功尚不可知,但這種技術卻給“人人都能用得起新冠疫苗”提供瞭更多的可能——相較於使用雞蛋作為原材料的傳統“雞胚”疫苗,這種使用昆蟲研制出來的抗病毒疫苗優勢非常明顯,尤其是在大規模生產方面。

一方面,這種技術蛋白生產的周期很短、效率高,通量更大,更容易實現大規模生產的目標;另一方面,這種蛋白的培養過程風險性較低,不會因為禽流感對雞類的威脅而出現較大變數,風控簡單,培養的成本相對更加合理,在疫苗有效性的不確定性較高、病毒變異速度快的情況下,這種用昆蟲制造的工藝性價比更高。據瞭解,除瞭此次冠疫苗所提到的草地貪夜蛾,粉紋夜蛾也已被廣泛應用於抗病毒疫苗的原材料。

流感疫苗這麼貴 雞蛋竟是“幕後黑手”?

“蛾子”真能飛出安全有效又便宜的新冠疫苗嗎?“變廢為寶”能否成功尚不可知,但可以確認的一點是,如果新冠病毒真將以“流感2.0”的身份長期困擾人類,那麼疫苗價格越便宜,越能保護更多人的健康,然而現實往往都是殘酷的——暫且不提新型疫苗對研發投入的要求有多高,就算是讓研發成本最低的雞胚疫苗降價都相當之難。

以流感疫苗為例:目前,使用雞蛋制造的傳統流感疫苗仍是流感疫苗市場的主流。究其原因,一方面是因為在培養流感病毒的過程中,動物細胞“培毒”的增值效率不理想,成本又極為高昂,性價比太低;另一方面,相對於使用細菌、動植物的細胞當病毒孵化皿,雞蛋本身就含有諸如卵清蛋白等多種適宜“培毒”的蛋白,非常適合給多種流感病毒當“溫床”,且作為歷史悠久的傳統工藝,雞胚造“苗”的安全性高,運輸方便,經濟性可觀。

那麼,最實惠的雞胚流感疫苗就便宜到足以人手一支瞭嗎?似乎還是很難。為什麼連雞胚流感疫苗都這麼貴?要怪就隻能怪每支疫苗背後的雞蛋太“嬌貴”。

首先,日常超市可以買到的普通雞蛋並不能用來“孵化病毒”,因為隻有受精瞭的雞蛋才能作為疫苗的培養介質。同時,飼養能生出這些“孵化皿”的母雞也有很多復雜的要求,比如隻能喂食純天然飼料、居住環境空間要充足……當滿足瞭這些條件後,隻有出生時間在30-56周的雞才會被留用下蛋,蛋產下後需經歷10餘天的孵化,最後達到類似“毛蛋”的狀態才能被真正投入使用。

目前,很多國傢都會將飼養疫苗用蛋相關環節的安全等級列為“涉及國傢安全”,不僅雞場的位置屬國傢機密,會設置大量的安保人員看守,而且這些雞蛋從雞場被轉送到生物安全防護三級實驗室的過程也會配備保鏢,全程看管運輸過程。

蛾子裡飛出新冠疫苗?為瞭讓人人都打得起疫苗,科學傢們操碎瞭心

▲美國賓夕法尼亞一傢疫苗蛋養雞場的工人正在整理備選用蛋(圖源:CNN)

滿足瞭這些苛刻的條件,這些“出身優越”的雞蛋就能被用來研制疫苗瞭嗎?當然不是。

首先,初篩合格的雞蛋需要再經過一道人工篩選環節。研發人員會利用照蛋器檢查每一顆雞蛋,蛋殼裡血管豐富、清晰又飽滿的雞蛋才會被留下,剩餘的“毛蛋”都會被棄用。完成瞭以上所有環節後,經過消毒後的這些雞蛋才能真正意義被算是無菌生物反應器,用來給病毒株當“孵化皿”。

蛾子裡飛出新冠疫苗?為瞭讓人人都打得起疫苗,科學傢們操碎瞭心

▲技術人員將流感病毒的病毒株註射入雞蛋(圖源:CNN)

隨後,這些被挑中的“雞胚”會被放在傳輸帶上,被送去完成病毒的註射。具體來說,病毒在經過稀釋後會被註射到雞胚的尿囊腔,後者就類似於人類嬰兒的羊水。在這樣一個有著豐富敏感細胞的密閉、無菌、恒溫環境中,病毒才會快速地進行繁殖,最後增殖成大量的病毒。完成以上整個過程至少需要50-60小時的時間,在此期間,這顆“病毒蛋”對溫度、光照等諸多外界因素都有著極高的要求。

最後,當一顆“病毒蛋”真正“成熟”後,研發人員會掀開這些蛋的頂蓋,用針頭將尿囊腔的淡紅色雞胚液體導入無菌罐。至此,雞蛋作為生物孵化皿的使命才算完成瞭。在這之後,這些液體還需要純化、滅活等一系列繁復的高級工序,最後才能真正變成我們所熟悉的疫苗。

蛾子裡飛出新冠疫苗?為瞭讓人人都打得起疫苗,科學傢們操碎瞭心

▲雞胚尿囊腔培養病毒示意圖(插圖:北京科技報/王雪瑩)

從20世紀30年代人類開始嘗試利用雞蛋研發疫苗,雖然技術的不斷升級已經降低瞭成本,但由於各個環節中仍然存在著各種風險,這導致“雞胚”疫苗的成本始終很高。盡管轉基因技術的興起為疫苗的制造提供瞭更多的可能,但是在過去80年,全球很多的流感疫苗仍然使用這種“雞胚”工藝。

據美國疾控中心數據顯示,截至2020年2月,美國市面上流通的1.74億劑流感疫苗中有82%的疫苗都是“雞胚”制造,而僅僅為瞭養殖這1.4億顆合格的“高級蛋”,美國政府就投入瞭數十億美元。2017年披露的一項文件曾顯示,為瞭獲得高質量的疫苗蛋,美國衛生和公共服務部曾與一傢養雞企業簽署瞭一項長達3年的合作,4200萬美元的投入隻為獲得該企業提供的1年期穩定蛋源。

重重環節 讓疫苗降價到底有多難?

事實上,從研發投入到批量生產再到上市銷售,影響一劑疫苗定價的因素有很多。

在產品研發階段,疫苗的主要成本集中在對研發實驗室和專業人員的投入,成本價至少為5億美元。如果能簡化專利費用,或有成熟的既有技術可借鑒用來開發新品種,這一環節的成本也可降至1.35億美元至3.5億美元。

蛾子裡飛出新冠疫苗?為瞭讓人人都打得起疫苗,科學傢們操碎瞭心

▲Seqirus公司的疫苗研發生產設備(圖源:Seqirus官網)

在廠房和設備方面,疫苗成本主要包含置地、建廠房、購買設備及其相關維護,該階段成本根據場地的復雜程度、自動化程度等不同要求,最高可達7億美元,最低也要5000萬美元。舉例來說,全球最大的生物制藥企業輝瑞公司(Pfizer)曾為研發生產兒童肺炎球菌疫苗Prevnar 13,耗時5年投入6億美元,最終才建成一個合格的全新研發生產車間。可共線生產的疫苗會大幅降低企業這一方面的投入,使用一次性不可回收系統或降低設備的自動化程度也都可以縮減這一環節的成本。

在人力方面,生產制造的勞動力成本支出通常不超過總生產成本的1/4,但在IT支持和專傢評估費用等領域,企業仍需要花費大量的成本:傳統疫苗的評估費介於2.5萬美元至10萬美元,年費最高可達14萬美元。

除去以上這些固定投入,一種疫苗從離開實驗室到真正上市,這一審批過程仍需要大量的人力、精力和物力。輝瑞公司旗下的首款Prevnar疫苗前後共用瞭14年才得以上市流通。

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▲新冠疫苗的研發需要大量的人力物力和財力(圖註:Fort-russ)

一支普通疫苗都需要如此巨大的財力支撐,全球亟需的新冠疫苗情況更不容樂觀。為瞭減輕企業的後顧之憂,3月初加拿大政府宣佈,將投入2.75億美元幫助加拿大機構研發疫苗。類似的,美國生物醫學高級研究與開發局也表示,將投入10億美元與其它企業聯合開發疫苗。

然而,這些國傢資金就能保證人人都能打得起新冠疫苗嗎?畢竟,政府的支持隻能解決前期資金困難,能否激勵企業自主研發生產才是決定疫苗命運的關鍵。

以埃博拉病毒疫苗為例,2000年初就進入研發的rVSV-ZEBOV疫苗直至2019年才獲批,期間雖然臨床試驗已經證實有效,但由於市場需求多為經濟實力有限的貧困國傢,疫苗的定價無法滿足企業的發展,最終導致埃博拉rVSV-ZEBOV疫苗的長期擱置。

有著巨大需求的新冠疫苗,能否解決“企業自主”與“定價合理”之間的矛盾,既讓企業樂於生產制造,又能保證人人都能打得起?對此,美國衛生和公共服務部秘書Alex Azar認為情況不容樂觀。他坦言,盡管有國傢財政的支持,但是新冠疫苗的定價或無法達到“平價”級別,在美國,想要讓窮人都能打得起疫苗的想法並不切實際。

相比之下,在我國,作為國內率先獲批進入臨床研究的疫苗制造企業,國藥集團中國生物武漢生物制品研究所、北京科興中維生物技術等企業在研發過程中,都選擇瞭Vero細胞滅活疫苗。這種工藝既不用雞胚也不用昆蟲細胞,而是使用動物細胞——獼猴腎細胞。一方面,Vero細胞制造疫苗的優勢的確明顯,諸如能有效減少生產過程中的污染,副作用更小,安全性更高,但另一方面也有一個無法忽視的劣勢——制造成本高昂。

造價不菲但不得不為,人類要如何協調新冠疫苗的研制成本和市場定價?這或許是一個比研發疫苗更難回答的問題,而中國對此給出的回答是“科研攻關單位不算經濟收益賬,隻算人民健康賬”。

參考資料

1.Stanley Plotkin,a James M. Robinson, The complexity and cost of vaccine manufacturing – An overview

2.https://www.statnews.com/2020/04/14/glaxosmithkline-sanofi-coronavirus-vaccine-collaboration/

3.https://thevaccinereaction.org/2017/10/armyworms-used-to-make-flublok-influenza-vaccine/#_edn4

4.https://www.cms.gov/Medicare/Medicare-Fee-for-Service-Part-B-Drugs/McrPartBDrugAvgSalesPrice/VaccinesPricing

5.https://www.nytimes.com/2014/07/03/health/Vaccine-Costs-Soaring-Paying-Till-It-Hurts.html

6.https://edition.cnn.com/2020/03/27/health/chicken-egg-flu-vaccine-intl-hnk-scli/index.html

蛾子裡飛出新冠疫苗?為瞭讓人人都打得起疫苗,科學傢們操碎瞭心

撰文/記者 王雪瑩 編輯/劉昭

新媒體編輯/陳炫之

出品:科普中央廚房

監制:北京科技報 | 科學加客戶端

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