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本周,英國牛津大學的團隊宣佈在一項大型隨機臨床試驗中,一種常用的類固醇激素藥——地塞米松能夠顯著減低新冠肺炎死亡率。按照研究團隊宣佈的結果,地塞米松成為首個有試驗證據支持能降低新冠肺炎死亡率的藥物。不過需要指出的是,該研究的相關論文及具體數據尚未公佈,因此我們仍需等待最終的正式論文。

撰文丨楊心舟

降低死亡率的老藥

地塞米松不僅很常見,而且並不昂貴,其是一種人工合成的類固醇激素藥,於20世紀50年代被合成,已被廣泛用於治療多種癥狀,如嚴重過敏、哮喘,現在將有望拯救更多新冠肺炎重癥患者。

圖片來源:Nature/Dr P. Marazzi

目前,地塞米松是首個有試驗證明能減少新冠肺炎死亡率的藥物,根據由牛津大學領導的RECOVERY研究團隊公佈的消息,接入呼吸機和僅吸氧的患者的死亡率分別降低瞭1/3和1/5。

該團隊曾於今年3月開啟瞭一項大型的隨機對照試驗,涉及瞭一系列的治療方法,其中試驗招募的2104名新冠肺炎的受試者參與瞭地塞米松的療效評估。這些患者按照每日6毫克的低劑量藥量接受瞭地塞米松的治療(連續10天)。其餘另外作為對照的4321名患者,接受的是常規的治療手段。

研究團隊表示試驗結果非常令人震驚,在對照組中,需要呼吸機的重癥患者28天內的死亡率是41%,單純吸氧的死亡率是25%。而地塞米松對需要借助呼吸機的重癥患者有顯著的治療作用,實驗組的患者死亡率隻有28%,與對照組相比,死亡率直接降低瞭1/3,這意味著每8名呼吸機重癥患者中就有1名能因地塞米松避免死亡;而隻是單純吸氧治療的患者死亡率則下降瞭1/5;不過,地塞米松對輕癥患者並沒有作用

早在6月8日,牛津大學就宣佈停止繼續招募地塞米松的臨床試驗志願者,因為他們認為現有的數據已經足以支持地塞米松可以降低新冠肺炎死亡率的結果。

抑制過度免疫反應

為什麼地塞米松對重癥患者才有效?主要是因為部分患者會在遭到病毒攻擊後啟動過強的免疫反應,也就是細胞因子風暴。這使得本該保護身體的免疫系統,過度攻擊細胞,引起患者產生嚴重的炎癥反應。肺細胞造到免疫系統攻擊後,會產生大量黏液廢棄物,患者呼吸功能受損,因此這部分患者隻能依賴呼吸機來維持供氧。而地塞米松的作用就是削弱過強的免疫反應,避免細胞因子風暴的產生。如此一來,患者體內的炎癥得到控制後,將提升他們的生存率。

作為一種類固醇激素藥物,地塞米松也有一些副作用,比如患者容易焦慮,睡眠紊亂,體重增加。但研究團隊表示這些都是易於控制的癥狀,相比於地塞米松獲得的好處,這些副作用也屬於可接受范圍。

在地塞米松之前,唯一有大型隨機對照試驗數據支持,對新冠肺炎治療有作用的藥物就隻有瑞德西韋。但是瑞德西韋的試驗結果僅能顯示它能減少病人的住院時間,並不能看出瑞德西韋是否影響瞭死亡率。

瑞德西韋。圖片來源:Ulrich Perrey/POOL/AFP

而瑞德西韋也並不是人人都能用的上的藥物,盡管吉利德公司正在提升藥物生產量,但全球仍然隻有少數的醫院能獲得瑞德西韋。因此,想依靠瑞德西韋來拯救大量的新冠肺炎患者存在極大難度。

但地塞米松的情況則完全相反,這種藥幾乎在全球任何一傢藥店都能見到,其市場供應量遠遠超過瑞德西韋。這能盡快地幫助到發展中國傢的新冠肺炎患者,“用於救治8名病人的藥量,可能不用花500元就能買到,”RECOVERY團隊成員,牛津大學的流行病學專傢Martin Landray表示。

世界衛生組織總幹事譚德塞在瞭解到這一報告後,表示這是“非常好的消息”,因為這是首次有證據顯示有藥物能顯著降低新冠肺炎的死亡率。而WHO緊急項目負責人邁克爾·瑞安表示,地塞米松應在醫學監督下使用,不適用於預防新冠肺炎,應該用於新冠肺炎危重癥病人。

“這些結果非常令人激動,尤其對重癥患者來說,”波士頓醫學中心的臨床醫生Nahid Bhadelia說道,“我能預見許多負責ICU病房的醫生將會開始使用類固醇激素。”

不過她和同事們都希望能看到RECOVERY團隊有關該研究的數據,目前牛津大學的團隊還沒有將研究提交給同行評議審核,Landray認為現在還有一些基本信息需要梳理,“研究團隊正在做最後的細節統計,一些數字可能還會在後續統計中有微小變化”。而一旦RECOVERY的論文發表,也將首次提供類固醇激素應對冠狀病毒的完整結果。在SARS和MERS疫情期間,也有一些類固醇試驗,但都沒有得出結論性的成果。

疑慮和希望

當然,也有部分醫學界的同行還對類固醇激素的使用存在一些疑慮。除瞭類固醇激素,科學傢也在嘗試尋找合適的免疫抑制劑來應對患者體內的過度免疫反應,白介素-6抑制劑就是其中一種(一般重癥患者白介素-6會高度表達)。這種抑制劑僅僅會阻斷由白介素-6介導的免疫反應,但對其他的免疫反應沒有影響。

但是類固醇激素降低的是身體總體的免疫反應,它不僅會抑制巨噬細胞的工作,也會削弱CD4 T細胞和CD8 T細胞的活性。“當病情變得難以控制的時候,醫生會選擇大劑量使用類固醇激素,”美國癌癥研究中心的免疫學傢James Gulley表示,“但是我很擔心這對病人有其他影響。”

他認為這些過度免疫反應在對抗病毒過程中可能有重要的作用,比如CD4 T和CD8 T細胞肯定對病人抵抗病毒感染很關鍵,而類固醇激素把所有免疫指標全降低的後果可能難以預計。

但是,RECOVERY團隊仍然支持瞭廣泛使用地塞米松的想法,因為研究團隊並沒有單獨針對地塞米松開展的臨床試驗,所以不存在結果偏向性。除瞭地塞米松,RECOVERY團隊還測試瞭HIV藥物克力芝,康復者血漿,和羥氯喹等藥物或方法,但符合降低死亡率18%這一門檻的隻有地塞米松。值得一提的是,RECOVERY團隊也沒有發現羥氯喹能改善病情效果,已經在兩周前停止相關的試驗。

RECOVERY團隊的試驗測試瞭多種藥物和方法。從上至下,HIV藥物,洛匹那韋/利托那韋(克力芝);低劑量地塞米松;羥氯喹;阿奇黴素;托珠單抗;康復者血漿。

現在,科學界都在等待地塞米松的最終論文,不過,英國衛生部似乎已經決定先行一步,他們已經於16日宣佈,正式批準本國醫療體系使用地塞米松來治療醫院中那些需要吸氧以及使用呼吸機的新冠病患者。英國衛生部表示,政府已儲備瞭充足的藥物,現有地塞米松的庫存數量足夠20萬人以上治療使用。後續的藥物效果,我們可以拭目以待。

參考鏈接:

https://www.nature.com/articles/d41586-020-01824-5

https://www.nature.com/articles/d41586-020-01367-9

http://www.ox.ac.uk/news/2020-06-16-low-cost-dexamethasone-reduces-death-one-third-hospitalised-patients-severe

https://www.sciencemag.org/news/2020/06/cheap-steroid-first-drug-shown-reduce-death-covid-19-patients

https://www.nature.com/articles/d41586-020-01056-7

https://theconversation.com/dexamethasone-what-is-the-breakthrough-treatment-for-covid-19-140966