吉利德公司(Gilead)有一種更容易合成的化合物,已證實在動物模型中對冠狀病毒有效,甚至可能比瑞德西韋更有效,為什麼不用?

Idobon、咸姐 /文

世界上有一種令鏟屎官們聞風喪膽的病,貓傳染性腹膜炎(Feline Infectious Peritonitis,FIP),簡稱貓傳腹。它是貓感染瞭貓冠狀病毒(FCOV)後產生的疾病,幾乎是得瞭就死,死狀甚為淒慘。幾十年來,獸醫們對此束手無策,除瞭對病貓施行安樂死,別無他法。直到5年前,一位叫Niels Pedersen的貓咪硬核愛好者找到瞭對付貓傳腹的特效藥。

Pedersen在加州大學戴維斯分校工作,1960年代起就磕上瞭貓傳腹這種神秘的絕癥。據說這位老先生脾氣暴躁,打起電話來很難溝通,唯有提到貓咪的時候柔情百轉,因為他小時候在到處都是貓的養禽場長大。在研發FIP疫苗失敗之後,他想到可以尋找抗病毒藥物來治療FIP。他聯系瞭自己在吉利德公司(Gilead)的老熟人——前首席科學官,搞到瞭25-30種經過篩選的藥物分子。一一測試後,他發現有兩款藥物分子都能阻止FIP病毒在貓細胞中復制,一個代號為GS-441524,另一個代號為GS-5734。(GS-5734如今已是大名鼎鼎、傢喻戶曉的藥物。此處按下不表。)

這兩種分子極為相似,唯一的區別就在於GS-5734上多瞭一個基團,令藥物分子更容易進入細胞(其實在貓細胞上沒體現出這個作用)。兩者對FIP病毒效用相當,因此,Pedersen選擇瞭結構更簡單的GS-441524進行下一步臨床試驗。他讓10隻貓咪染上貓傳腹,再給它們註射GS-441524,結果10隻貓咪都奇跡般地痊愈瞭。

“我們簡直驚掉瞭下巴。”Pedersen回憶說。他不敢相信這個結果,繼續找瞭31隻自然患有貓傳腹的病貓來做試驗,竟有25隻康復瞭。Pedersen高興極瞭。他76歲瞭,研究FIP已有50年。尋尋覓覓,終於找到瞭FIP的終極解藥,職業生涯眼看著就要走到頂峰。

然而,這一“頂峰”遲遲未能以他期望的方式到來——

吉利德公司拒絕授權將GS-441524用於治療貓傳腹。

GS-441524無法上市,千百萬吸貓者失望至極。Pedersen拯救貓咪的希望就這樣落空瞭。2018年到2019年間,他忍痛將自己的發現作為學術研究成果發表瞭出來。

Pedersen把自己的一生都獻給瞭貓傳腹研究,來源自UC Davis官網

喵星人對此一無所知。它們繼續染病,又悲慘地死去。為瞭救治可憐的貓咪,愛貓者們四處求藥,有的人不惜一擲千金。有需求,就有供給,GS-441524流入民間,在歐美黑市流通。價格嘛,鏟屎官們自己心裡有數。

這讓獸醫們進退兩難。他們既不能給貓主人開這種藥,也不能合法地為貓主人購買這種藥。一些獸醫同意幫助貓主人註射GS-441524——畢竟貓咪太痛苦瞭;一些獸醫則擺擺手,不想和未經批準的非法藥物扯上關系。

最要命的是,地下藥品來源不明,質量難以保證。最初的交易都是買傢網上發帖,賣傢偷偷聯系。後來有人搞瞭一個叫“貓傳腹戰團”(FIT Warriors)的網上組織,買傢們才能相互交流咨詢,抱團取暖,以防上當。他們與賣傢談判,讓賣傢提供樣品,用患有貓腹水的流浪貓驗藥。今年1月,他們發現一個過去挺受歡迎的牌子在驗藥的時候害死瞭病貓,接著,賣傢失蹤瞭,還欠瞭一些買傢的錢。有傳聞說這個賣傢跟老婆離婚瞭,而他老婆才是GS-441524生意的核心人物,沒瞭老婆,賣傢的生意混不下去瞭,他老婆又另立山頭,新開品牌…… 整一個西部世界。

貓主子求藥若渴,肥美的市場就在那裡擺著,為什麼吉利德公司不肯讓GS-441524上市呢?

奧秘就在GS-5734身上。

當初Pedersen放棄的那款藥物分子,還有一個名字。你們應該已經猜到瞭:大名鼎鼎、傢喻戶曉的瑞德西韋(remdesivir),人民的希望。

瑞德西韋是人用抗病毒藥的明日之星,甫一出生就被寄予厚望。就在Pedersen拿著兩款藥物分子在貓細胞上捯飭的時候,吉利德公司正期待著瑞德西韋能打敗埃博拉病毒,通過FDA的人用藥審批。後來的事情大傢知道瞭,瑞德西韋抗埃博拉無疾而終,直到2020年全球新冠疫情大暴發,才重新被擦去灰塵,奉為寶物——人類苦新冠久矣,必須得有盞希望的明燈指引這場艱苦的鬥爭。

盡管瑞德西韋的臨床試驗並不理想(見《瑞德西韋研究結論矛盾:曹彬稱方案不同無法相比》),遠未達到臨床前模型中表現出的強大抗病毒活性,美國FDA仍然批準瞭瑞德西韋的緊急使用授權,日本厚生勞動省亦批準它用於治療COVID-19,歐盟藥品管理局則正在加緊審批,未來幾天可能就會批準銷售。

可是,瑞德西韋(GS-5734)和貓傳腹神藥GS-441524畢竟是太像瞭,如果GS-441524在貓咪身上有任何不良反應,就不得不考慮瑞德西韋可能在人身上引發同樣的問題。Pedersen認為,吉利德公司之所以不肯授權GS-441524用於治療貓傳腹,就是擔心貓的臨床研究可能會阻礙瑞德西韋的審批程序。畢竟,如果貓的試驗結果有問題,公司就不得不追加大量的人力物力去檢測人用藥會不會有類似的問題。吉列德的做法倒也算是行業標準——已經退休的制藥行業研究員Richard Sachleben就透露說:“藥物研發中的規則之一是,如果結果可能有問題,那就永遠不要進行不必要的測試。”

“這太打擊人瞭。” Pedersen說。

瑞德西韋需求量激增,開始投入量產。

這是一種抗病毒核苷類似物,能幹擾病毒在人類宿主體內復制。不過,真正阻止病毒復制的活性化合物是“GS-441524三磷酸酯”,而瑞德西韋隻是一種前體藥,它得在人體內代謝,經過5個生物活化步驟,才能變成GS-441524三磷酸酯,達到遏制病毒復制的目的。在瑞德西韋的分子結構上有一個巧妙的磷酸基修飾,能讓它更容易進入細胞。而它的整個合成過程需要7個復雜步驟。這給量產帶來瞭極大的挑戰。

吉列德總裁Daniel O’Day盛贊自己的化學傢:“因為這是一個復雜的化學過程,需要很多很多步驟。”

然而,在這分秒必爭的戰疫之時,真的有必要弄這麼復雜嗎?

德克薩斯大學MD安德森癌癥中心的化學傢們發出瞭呼聲:貴司有一種更容易合成的化合物,已證實在動物模型中對冠狀病毒有效,甚至可能比瑞德西韋更有效,為什麼不用?

沒錯,他們說的就是GS-441524。

GS-441524也可以在人體內轉化為GS-441524三磷酸酯,而且隻需3步即可完成。更重要的是,GS-441524的合成隻需3個步驟,比合成瑞德西韋簡單多瞭。

MD安德森癌癥中心的Victoria C. Yan和 Florian L. Muller撰文發表在STAT上,提出瞭吉列德公司應當專註研究GS-441524的幾個原因:

1、瑞德西韋並沒有做到與預想中的“快速激活”。

研究人員最初認為,在感染SARS和MERS的人類細胞中,瑞德西韋的激活速度將快於GS-441524。然而人類原代氣管上皮細胞的實驗數據顯示,兩種化合物的效價並沒有統計學差異[1],這和之前貓細胞上的數據結論一致[2]。

2、進瞭血液,瑞德西韋會迅速轉化為GS-441524。

最近的一項研究[3]用的是感染瞭新冠病毒的恒河猴,結果發現靜脈註射瑞德西韋後,血清樣本中檢測出的GS-441524比瑞德西韋濃度高1000倍。而且實驗的最後,恒河猴的肺部隻檢測到GS-441524,沒檢測到瑞德西韋。更妙的是,這時候猴子已經沒有呼吸道疾病的癥狀瞭,病毒載量明顯減少,且肺組織損傷明顯減輕,證明瞭GS-441524的療效。

3、GS-441524毒性更低,更安全。

在使用GS-441524治療貓冠狀病毒的研究中,高劑量給藥表現出極佳的安全性,在長達12到30周的治療過程中,沒有觀察到任何全身毒性跡象[4]。在靈長類動物中,GS-441524在血液中的高濃度(是瑞德西韋的1000倍)也沒有出現明顯的副作用。

4、GS-441524是晚期、重癥COVID-19患者的希望。

在之前的臨床試驗中,瑞德西韋對晚期或重癥COVID-19患者的治療效果並不明顯,這可能是因為患者肺中活性GS-441524三磷酸酯的水平達不到理想的水準,無法抑制住病毒的復制。

晚期或重癥COVID-19患者的肺部病毒載量通常很高,需要高濃度的GS-441524三磷酸酯去抗衡比瘋狂復制的病毒。在之前的臨床試驗中,瑞德西韋對晚期或重癥COVID-19患者的治療效果並不明顯,可能就是因為患者肺中活性GS-441524三磷酸酯的水平達不到理想的水準。

與瑞德西韋相比,GS-441524有著獨到的好處。由於GS-441524毒性較低,幾乎可以肯定其使用劑量可以增大很多,這樣就能在病人的肺部轉換出更多的活性GS-441524三磷酸酯。

各項臨床前和臨床試驗數據也強烈表明,早期直接給予GS-441524,比使用瑞德西韋更簡單、潛在藥效更好,尤其是可以安全地大劑量用藥。

5、GS-441524更容易合成,且溶於水,生產速度快。

6、GS-441524分子量比瑞德西韋小,容易制成霧化制劑,用於吸入治療、預防治療。而且霧化制劑的毒性更小。

……

看到這裡,我們不難得出結論,要做新冠特效藥,GS-441524很可能比瑞德西韋合適得多。綜合以上原因,再看看實驗數據,最終到達患者肺部的分子實際上是GS-441524,也許吉利德公司應該重新考慮一下比瑞德西韋合成方便得多的GS-441524。

現在,我們隻能希望吉利德公司不是為瞭保護自己的知識產權,畢竟GS-441524的首個專利發佈於2009年,而瑞德西韋的首個專利發佈於2017年。

參考文獻

[1] Maria L. Agostini, Erica L. Andres, Amy C. Sims et al. Coronavirus Susceptibility to the Antiviral Remdesivir (GS-5734) Is Mediated by the Viral Polymerase and the Proofreading Exoribonuclease. mBio. 2018 Mar 6;9(2):e00221-18.

[2] B G Murphy, M Perron, E Murakami et al. The Nucleoside Analog GS-441524 Strongly Inhibits Feline Infectious Peritonitis (FIP) Virus in Tissue Culture and Experimental Cat Infection Studies. Vet Microbiol. 2018 Jun;219:226-233.

[3] Brandi N. Williamson, Friederike Feldmann, Benjamin Schwarz et al. Clinical benefit of remdesivir in rhesus macaques infected with SARS-CoV-2. BioRxiv. 2020. doi: https://doi.org/10.1101/2020.04.15.043166.

[4] Niels C Pedersen, Michel Perron, Michael Bannasch et al. Efficacy and Safety of the Nucleoside Analog GS-441524 for Treatment of Cats With Naturally Occurring Feline Infectious Peritonitis. J Feline Med Surg. 2019 Apr;21(4):271-281.