比起其他更宏觀的物種,撰文記錄一種病毒似乎一開始就輸瞭。

相比於漫長的生物演化史,人類文明及博物學研究歷程太過短暫,而噬菌體作為一類特殊的、肉眼和光學顯微鏡均不可見的病毒,直到電子顯微鏡出現之後,才能為人類一窺全貌。

透射電鏡下的腸桿菌噬菌體T4。圖片:expasy.org

我們找不到任何文藝作品去贊頌其精細的形態結構或者巧妙的繁殖機制,也沒有什麼歷史偉人留下與之相關的軼聞談資。迄今為止,我們仍不知其起源於何時、誕生於何處。它們隻是作為人類研究分子生物學和醫學的忠實夥伴,靜默地存在於世界上的每一個角落。
恒河沙數的神秘“生物”

時光回溯至1896年,在印度研究霍亂的英國細菌學傢 Ernest Hanbury Hankin 偶然發現,未經煮沸的恒河水中存在某種物質,可以抑制霍亂弧菌的生長,從而限制瞭霍亂疫情的蔓延。後續研究發現,這種物質非常微小,小到可以通過陶瓷制的細菌過濾器(帶有細菌無法通過的小孔)。
印度北方邦城市瓦拉納西的恒河畔。圖片:wikimedia

20多年後,英國細菌學傢 Frederick Twort 和法國微生物學傢 Félix d’Hérelle 各自獨立發現瞭一種可以殺滅細菌的微小物質。Twort 猜想,這種物質可能來源於某個特殊的細菌生長周期,也可能是細菌本身分泌的一種酶,亦或是某種可以侵染細菌的病毒。然而遺憾的是,一戰的爆發使得他中斷瞭這一研究。另一邊,d’Hérelle 則確信,吃掉他的痢疾志賀氏菌培養物的是一種可寄生於細菌的病毒。根據希臘語 φαγεῖν(phagein,意為吞噬),他將這類病毒命名為 bacteriophage,即噬菌體。

Twort(左)與 d’Hérelle(右)。圖片:wikimedia

現在人們已經知道,噬菌體是一類可侵染細菌和古菌的病毒,由蛋白質和核酸構成,根據形態結構和核酸種類的不同可分為十九科。與其他類型的生物不同,病毒的命名並不遵循雙名法。植物及動物病毒的命名一般遵循“宿主+疾病+病毒”的形式,例如煙草花葉病毒(Tobacco mosaic virus,TMV)和犬細小病毒(Canine parvovirus,CPV),而噬菌體則一般以“宿主細菌名+噬菌體+編號”的形式來命名,如腸桿菌噬菌體T4(Enterobacteria phage T4)。

煙草花葉病毒是人類鑒定出的第一個病毒。圖片:wikimedia

20世紀40年代,美國遺傳學傢 Milislav Demerec 從來源於下水道的污水樣品中分離出瞭一系列噬菌體,並根據宿主和噬菌斑*大小,將它們命名為噬菌體T1~T7。其中腸桿菌噬菌體T4隸屬於肌尾噬菌體科(Myoviridae)。根據其名稱我們可知,T4可侵染腸桿菌科(Enterobacteriaceae)的大腸桿菌(Escherichia coli)。*噬菌斑——因細菌死亡而在培養基上產生的空斑。

接種噬菌體後在細菌培養物上出現的噬菌斑。圖片:Ninjatacoshell / wikimedia

在佛教用語中,有“恒河沙數”一詞來比喻難以計數,這或許正好可以用來形容首先發現於恒河的噬菌體。目前,噬菌體是地球上數量最多的一類物種*,它們幾乎存在於地球上任何有細菌的地方,海水中70%的細菌內含有噬菌體。*噬菌體的本質為病毒。病毒很特殊,不是嚴格意義上的“生物”,它既與一般生命形態一樣帶有遺傳物質(DNA或RNA),能夠增殖,並通過自然選擇發生演化,但同時又缺少細胞結構,而這也是它被排除在“生命體”之外的重要原因。目前,病毒被形容為是遊離於“生命體邊界的有機體”(organisms at the edge of life)。

是生物還是納米機器人

在電子顯微鏡下,T4呈蝌蚪形,約90納米寬,200納米長,由一個橢球狀的頭部和圓筒狀的尾部組成。人們對其形態結構和增殖方式的進一步解析,使得T4帶上瞭強烈的科幻感。
T4的頭部又稱衣殼,是一個拉長瞭的二十面體,由152個蛋白質衣殼粒構成,其中包裹瞭一段可編碼289個蛋白質的雙鏈線狀DNA。頭部和尾部之間以頸環鏈接。尾部為一段中空的管狀結構,由尾管及外包的尾鞘、底部的基板、基板上連接的6枚刺突和6根尾絲構成。T4噬菌體形態結構和侵染模式圖。圖片:Guido4 / wikimedia;漢化:物種日歷

T4侵染大腸桿菌的過程類似一個微型的註射器:尾絲上的蛋白識別並結合宿主細胞上的脂多糖受體後,尾鞘收縮,尾管刺穿細菌細胞壁外層,並在溶菌酶的作用下降解細胞壁內層,頭部的DNA便可暢通無阻地通過尾管註入細菌內部。隨後DNA便開始轉錄出RNA,翻譯成蛋白質,批量生產出自我復制的必備元件進行組裝:空的衣殼先包入DNA,結合上組裝好的尾部,最後連上尾絲。這樣,一個原本健康的大腸桿菌細胞便被劫持轉換成一個T4的“裝配工廠”,在溶菌酶和脂肪酶的作用下,裝配工廠的墻壁最終崩潰,被釋放出的噬菌體則將繼續尋找下一個受害者。目前我們仍無法確證噬菌體在何時何處演化而來。它們精巧的結構和高效的侵染增殖過程令許多人感嘆,這簡直不像是地球生物,而是某種外星文明遺留下來的“納米機器人”。因此,T4也成為瞭許多藝術作品和科幻作品中的常客,在動畫《Rick and Morty》第一季中,就有大腸桿菌爆發的情節,不過片中“大腸桿菌”的形象實際上是扭曲變形的噬菌體。《Rick and Morty》。

T4結構簡單,在實驗室中易於培養,且對人體無害,因而它常被作為模式物種,運用於分子生物學和病毒學實驗中。許多諾貝爾生理學或醫學獎獲得者都曾以T4作為研究模型,如1969年獲獎者 Max Delbrück、Salvador Luria 和 Alfred Hershey 就因發現瞭病毒的復制機制和遺傳結構而獲得該獎。1969年的三位諾貝爾生理學或醫學獎得主。圖片:nobelprize.org

噬菌體療法

如果你關註科學新聞,可能會知道抗生素已經無法用來對抗許多耐藥的“超級細菌”。目前,研究者們開始嘗試使用噬菌體這一“新”療法來控制感染,許多噬菌體產品也已進入到臨床試驗階段。
事實上,噬菌體療法並非什麼新鮮事物,早在1919年,噬菌體的發現者 Félix d’Hérelle 就曾用雞糞便中分離的噬菌體來殺滅沙門氏菌,從而治好瞭雞群的傷寒病;同年8月,他又用從康復痢疾病人糞便中分離的噬菌體成功治愈瞭兩名痢疾患兒。
電鏡下,一群噬菌體正在侵染一個細菌,它們之間的相對大小亦清晰可見。圖片:Graham Beards / wikimedia

20世紀40年代,以青黴素為首的抗生素開始大規模生產並商用,使得噬菌體療法被人們漸漸遺忘,隻有以蘇聯為主的少數國傢仍堅持噬菌體療法的研究和應用。二戰期間,噬菌體曾被用於治療蘇聯士兵的痢疾、傷寒和壞疽等。由於缺乏抗生素,剛成立不久的新中國也曾在蘇聯幫助下研發噬菌體制劑,並成功治愈瞭痢疾和綠膿桿菌感染的病例。根據真實事件改編的電影《春滿人間》,正是講述瞭用噬菌體治療燒傷病人感染的故事。此後,由於抗生素的濫用, 能耐受幾乎所有抗生素的“超級細菌”出現瞭。面對無藥可用的窘境,噬菌體療法重新回到人們的視野。比起抗生素,噬菌體療法的優點在於特異性強:隻要找到合適的噬菌體毒株,便可僅對目標致病菌一擊即中,而抗生素則可能同時殺滅同一環境中的有益菌和有害菌。例如T4隻消滅大腸桿菌,已有研究以T4和T5聯用來控制羊腸道中的出血性大腸桿菌O157:H7菌株的感染。出血性大腸桿菌O157:H7培養物。多數大腸桿菌不致病,僅少數菌株如O157:H7可引起腸道傳染病。圖片:foodsafetycertification.ca

不過,噬菌體療法也非毫無破綻,狹窄的宿主譜系既是優勢也是軟肋,一個噬菌體毒株往往隻能殺滅某種細菌的特定菌株,因此尋找到能對抗目標病原菌的對應噬菌體也是一大挑戰。面對復雜的感染情況,研究者們往往采取“雞尾酒制劑”的方式,混合多種噬菌體以拓展宿主譜系。此外,作為一種外部引入人體的物質,噬菌體也可能激發部分人的免疫應答,引起過敏反應等副作用。另外有一個提醒:雖然噬菌體療法頗有前景,專治超級耐藥菌,但考慮到恒河污染之嚴重,沒事還是不要幹恒河水瞭吧。