作者:朱潔瀅(中國科學院廣州生物醫藥與健康研究院)

文章來源於科學大院公眾號(ID:kexuedayuan)

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2019年,日本大阪大學的眼科專傢西田康治(kohji nishida)給一位四十多歲的婦女進行瞭手術,將角膜幹細胞移植到瞭這位婦女受損的角膜上。就目前來說,術後一個月患者的角膜還是清晰的,並且視力有所改善,已經可以看書讀報。

日本大阪大學的眼科專傢西田康治(kohji nishida)(圖片來源:西田康治個人網頁)

這次立功的是誘導性多能幹細胞( Induced pluripotent stem cells,iPSCs)。它到底是怎麼讓患者復明的?目前這種幹細胞還有什麼用途?

移植角膜 → 移植角膜幹細胞

角膜是眼睛前面的透明結構,覆蓋著虹膜和瞳孔,正常情況下存在著角膜幹細胞,在必要的時候這些角膜幹細胞可以進行更新和修復,保持角膜透明,以便光線透入。如果這些角膜幹細胞受損無法維持角膜,就會導致視力受損,甚至失明。在西田的這項新技術出現之前,角膜受損的患者隻能被動地等待角膜移植,這將是一個漫長而痛苦的過程,平均70個患者中隻有1個患者可以得到新的角膜,而幹細胞技術為其中一些人帶來瞭光明的希望。

角膜(圖片來源:Nature News)

在動物實驗成功的基礎上,日本衛生部批準西田等人可以進行4例角膜修復手術。需要註意的是,西田等人移植的並非角膜,而是角膜幹細胞,這一技術隻適用於角膜幹細胞缺乏的病人。最近接受手術的這位女士患有角膜緣幹細胞缺乏癥(LSCD),是一種遺傳性的疾病,角膜內的幹細胞不斷減少,角膜變幹發白,導致視力模糊,最終可能失明。

研究人員將iPS細胞培養成為薄薄一層角膜幹細胞移植進入瞭患者的角膜,這些角膜幹細胞必須具有自我更新的能力,既能保持靜止的幹細胞狀態,又能產生分化的後代來維持器官(角膜)的平衡,而且這一臨床實驗是否能得到長期的成功還取決於LSCD患者的角膜緣基質中是否存在正常的功能生態位。

據西田稱他們將於今年的晚些時候做第二例手術,並在今後的5年內讓更多的人可以接受手術。如果能夠投入臨床應用,這種方法最終能夠在一定程度上緩解角膜移植供不應求的情況。

治療帕金森、脊髓損傷、心臟病…iPS都在努力

誘導性多能幹細胞技術是指通過重編程把體細胞誘導成為多能性幹細胞的技術,是2006年由日本京都大學的山中伸彌(Shinya Yamanaka)率先發現的。iPS細胞在形態、基因和蛋白表達、表觀遺傳修飾狀態、細胞倍增能力、類胚體和畸形瘤生成能力、分化能力等方面都與胚胎幹細胞相似。山中伸彌也在2012年與英國的John B. Gurdon爵士分享瞭諾貝爾醫學與生理學獎。

iPS細胞的誘導過程

日本京都大學的幹細胞科學傢山中伸彌(Shinya Yamanaka)(圖片來源:https://hot-fashion.click/wp-content/uploads/2015/10/山中伸彌.jpg)

iPS技術不使用胚胎或卵細胞,不存在倫理問題;從患者自身體細胞制備特異性的幹細胞,可以大大降低免疫排斥的可能性。iPS技術的出現在幹細胞、表觀遺傳學和生物醫學等領域引起瞭強烈反響,使得人們對多能性的調控機制有瞭新的認識,進一步縮短瞭幹細胞與臨床疾病治療的距離。iPS技術在細胞替代療法,發病機制研究,新藥篩選和神經系統疾病,心血管疾病等臨床疾病治療方面都具有巨大的潛在價值。

日本在iPS細胞的臨床應用探索方面一直走在世界前列,世界上第一例臨床應用就在日本。2014年,日本理化學研究所發育生物學中心幹細胞研究員高橋正彥(Masayo Takahashi)對一名70多歲的婦女進行iPS來源的視網膜色素上皮細胞的移植,用於治療老年性黃斑變性(一種導致老年人致盲的眼病)。

日本神戶裡肯發展生物學中心(cdb)的眼科專傢高橋正彥(masayo takahashi)(圖片來源:Nature News)

2018年高橋正彥的丈夫、日本京都大學幹細胞科學傢高橋君的實驗小組首次將iPS細胞轉化來的神經元前體細胞植入帕金森病患者大腦,這種細胞可以產生神經遞質多巴胺【3】。2019年2月日本衛生部批準瞭一項將iPS應用於治療脊髓損傷的研究,東京慶應大學幹細胞科學傢岡野秀樹(hideyuki okano)將把iPS細胞誘導成為神經前體細胞,並且將其註射到脊髓損傷患者體內,研究團隊將在4個人身上進行實驗性治療,根據效果再決定是否開始更大規模的臨床試驗【4】。

東京慶應大學(keio university)幹細胞科學傢岡野秀樹(hideyuki okano)

在這個領域,中國科學傢也有所行動。根據美國臨床試驗數據庫的註冊信息,中國正在進行兩個iPS臨床實驗:一個是南京大學醫學院附屬南京鼓樓醫院、南京醫科大學第一附屬醫院,將用iPS衍生心肌細胞,在慢性缺血性心肌病患者冠狀動脈旁路移植術時進行心肌內移植【5】;另一個是北京中醫藥大學及附屬孫思邈醫院,將采用iPS分化的心肌細胞移植治療冠心病、擴張性心肌病和克山病【6】。

但是 臨床大規模應用還得等等

雖然已經有瞭這麼多的臨床實驗,但是短期內指望iPS細胞大規模應用於臨床是不現實的。一般將一項科學發現轉移到臨床和商業應用通常需要大約20年的時間, iPS細胞的應用也會大致遵循相同的軌跡。

即使在iPS細胞被發現的十幾年後的今天,研究人員仍然沒有完全弄清楚重編程究竟是如何發生的。由於遺傳背景或基因表達差異的不同,患者的iPS細胞與健康對照組的iPS細胞在培養過程中也表現得差異很大。和所有的細胞系一樣iPS細胞在不同的株系之間也有所不同,這使得在實驗中需要建立起嚴格的控制。

iPS細胞技術的安全性也需要控制。比如,高橋正彥等人準備進行第二例移植手術前,山中伸彌的研究小組在病人的iPS細胞和iPS分化出的視網膜色素上皮細胞中發現瞭兩個小的基因變化,雖然沒有證據表明這兩種突變與腫瘤的形成有關,但在山中伸彌的建議下他們還是停止瞭實驗【2】。

對於任何的iPS細胞治療,都需要數年的時間才能找到合適的方法,使合適的細胞類型具有足夠的數量和足夠的純度。研究人員必須堅持不懈,耐心工作,並且需要醫藥行業和政府的大力支持。

總之,iPS細胞並不是魔法,和任何新技術一樣,它仍然需要大量的時間和後續的研究才能進入臨床應用,造福人類。

所以……現在聽到“幹細胞治療xx病”,可要留個心眼哦!

參考文獻:

1.Woman is first to receive cornea made from ‘reprogrammed’ stem cells 02 SEPTEMBER 2019

https://www.nature.com/articles/d41586-019-02597-2

2.Japanese woman is first recipient of next-generation stem cells 12 September 2014

https://www.nature.com/news/japanese-woman-is-first-recipient-of-next-generation-stem-cells-1.15915

3.‘Reprogrammed’ stem cells implanted into patient with Parkinson’s disease 14 NOVEMBER 2018

https://www.nature.com/articles/d41586-018-07407-9

4.22 FEBRUARY 2019

‘Reprogrammed’ stem cells to treat spinal-cord injuries for the first time https://www.nature.com/articles/d41586-019-00656-2

5.https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03759405?term=ips+cells&cntry=CN&rank=2

6.https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03759405?term=ips+cells&cntry=CN&rank=2

伍林, 歐陽兆輝, 曹淑超, 易德蓮, 孫少學 & 劉峽. (2005). 拉曼光譜技術的應用及研究進展. 光散射學報, 180-186.