作者:王靳(上海市免疫學研究所)

文章來源於科學大院公眾號(ID:kexuedayuan)

因為治療難度大、花費大,對於大眾來說,癌癥有多麼可怕簡直不言而喻。

如果有這樣一種藥,能夠同時對多種癌癥的治療有效,那簡直是天大的福音!

但是,存在這樣的藥嗎?

2018年11月,拜耳和Loxo Oncology共同推出瞭一款抗癌新藥:Vitrakvi,也叫larotrectinib,譯作拉羅替尼。現在很多人都知道這個藥,並不是因為它的口碑有多好(還沒幾個人用,也談不上口碑),而是互聯網上就其“是不是神藥”不停討論、不停反轉的過程。

那它究竟是不是神藥呢?有可能存在一種能治療多種癌癥的神藥嗎?

我們不妨先花點時間弄清楚癌癥是怎麼回事,Vitrakvi又究竟是什麼,再下結論。

Vitrakvi究竟是什麼?

首先,我們來說說Vitrakvi是什麼。

Vitrakvi是首個口服TRK抑制劑,適用於患有晚期實體瘤的成人及兒童,而且必須是腫瘤中存在NTRK基因融合、不存在已知的獲得性抗藥突變。

為什麼要特別強調適用范圍是腫瘤中存在NTRK基因融合的患者呢?

先來看看NTRK融合的致癌原理:

圖1:a.NTRK基因在人類染色體上的位置

b.NTRK基因編碼的蛋白TRK的活性形式(磷酸化)(圖片來源:作者制作)

NTRK是編碼神經營養因子受體酪氨酸激酶的基因,在人類基因組中有三個拷貝,分別位於第1、9、15號染色體上(圖1,a),對應編碼的蛋白質叫做TRKA、TRKB和TRKC。

那TRK又是什麼呢?

基因和它所編碼的蛋白有相似但不相同的名字,就好像奶牛和牛奶,山羊和羊奶的關系一樣。

對於NTRK這頭動物(基因)來說,它擠出來的奶(編碼的蛋白)名字就叫做TRK。正常編碼出來的TRK蛋白參與多個與神經細胞增殖、存活、再生等功能相關的信號轉導過程(圖1,b)。

既然NTRK叫神經營養因子受體酪氨酸激酶受體,那麼顧名思義,它所編碼的蛋白質TRK在正常情況下應該僅在神經細胞中少量表達,且受多種生長因子信號嚴格調節。

但在某些情況下,NTRK會發生基因重排,與其他基因融合,借其他基因啟動子的東風,表達出一些仍存在激酶活性的嵌合蛋白,隨機地在其他組織中表達。這些嵌合蛋白活躍且持續的參與信號轉導,促進非神經細胞異常活躍的增殖和生長,最終變成一團惡性腫瘤(圖2)。

圖2:染色體重排導致NTRK融合,產生有激酶活性的嵌合蛋白(圖片來源:作者制作)

在人的NTRK融合腫瘤患者樣本中,已有超過60種不同的5’伴侶基因(提供啟動子的基因),引發的癌癥有膠質母細胞瘤,胰腺癌,肺癌等等。

由於TRK的本質是激酶,假如有種藥物能夠特異性的抑制TRK激酶的活性,就可以有效抑制由NTRK基因融合表達出的嵌合蛋白的活性,從而抑制腫瘤生長。

這也就是Vitrakvi的抑癌原理。

所以,Vitrakvi一問世大傢都很激動。

這也是很多人說它是神藥的原因——無論是什麼部位的什麼癌癥,隻要是由NTRK融合導致的,服用該藥都可以得到有效緩解。

Vitrakvi到底是不是神藥?

從Vitrakvi通過審批那天開始,網上就開始為它到底是不是神藥掐架。

先是很多文章說它的治愈率高達75%,又有很多文章說:這不對!真相是如何如何!

雖然大傢似乎很熱衷於看到反轉劇情,但我們更熱衷研究事實是什麼。

2018年11月28日,這款藥的合作研發公司之一Loxo Oncology發佈瞭新聞稿,其中有一些關鍵信息:

圖3:loxo oncology就Vitrakvi獲批發佈的新聞稿

來源:https://www.loxooncology.com/

標題裡首先說明瞭這款藥是什麼、適用於何種人群,然後在高亮部分(highlight)裡擺出瞭臨床試驗數據:

complete response,完全緩解的病人——所有腫瘤病灶消失、無新病灶出現,這些人占總受試者的22%;

而partial response,部分緩解的病人(腫瘤直徑縮小之和大於30%但沒有完全消失)占53%;

這兩種病患加起來占總受試者的75%。

總受試者55人,95%CI:61%-85%

(圖片來源:作者制作)

這是一個非常漂亮的數據,對相關受試患者是好消息。

但有專傢指出,Vitrakvi雖好,但隻有極少數病人適用。

為什麼這麼說呢?

很多人有一個誤解:隻針對腫瘤發生部位對癌癥做簡單的劃分,比如胃癌、淋巴癌、肝癌,認為相同的癌病因是一致的。事實上,就算是同一個部位的腫瘤,也可以由不同的基因突變驅動。

以原發性肝癌為例,K-ras、p53兩種基因突變都可以導致肝癌的發生,需要分別針對這兩種基因來設計靶向藥。癌癥隻是一個統稱,如果想要精準治療癌癥,就要針對不同的基因(靶點)設計不同的靶向藥,對癥下藥。

這也是研發廣譜抗癌藥的困難所在,因為找到一個適用於大部分癌癥的靶點太困難瞭!

NTRK融合引發的癌癥種類雖多,但因為染色體重排導致NTRK融合驅動的惡性腫瘤在實體瘤中隻占1%左右;也就是說隻有1%的癌癥病人(這裡僅指實體瘤,不包括血液和淋巴瘤)適用於Vitrakvi。

1%雖小,但考慮到患者基數,其實也不算少。

根據Vitrakvi網站給出的數據,NTRK融合在唾液腺癌、嬰兒纖維肉瘤、分泌性乳腺癌、先天性中胚層腎瘤中的發生率均高於80%,在一些常見癌癥中的發生頻率見下圖。

圖4: NTRK融合在一些常見癌癥中的發生頻率

來源:https://www.hcp.vitrakvi-us.com/

對此,官方給的建議是:先通過二代測序和熒光原位雜交(FISH)判斷是否存在NTRK融合,再選擇用藥。

說到這兒,對於Vitrakvi是不是神藥,大傢肯定能有自己的判斷啦。

一句話總結:Vitrakvi並不算真正的廣譜藥,說它是神藥或許不恰當,但說它是個好藥應該沒人反駁。

同時,我們還要關註一下Vitrakvi的毒副作用。

拜耳制藥的官網也指出,Vitrakvi具有一定的肝毒性、神經毒性、和胎兒毒性。已發現超過20%的受試者出現的臨床副反應有:谷草轉氨酶或谷丙轉氨酶升高,貧血、疲勞,惡心等,故同時患有肝臟疾病的患者用藥要格外慎重。

圖5:從發現TRK是抑癌基因到研發對應靶向藥的時間一覽表

來源:參考文獻2

自從1982年NTRK被Mariano Barbacid和同事們發現為致癌基因,到2018年11月新藥Vitrakvi問世,已經有36年過去瞭。期待該藥在我們國內能早日批準,再納入醫保,讓更多患者受益。

現階段,不要將癌癥治療寄望於廣譜神藥

如果大傢稍稍關註生物方面的研究就會發現,從基礎研究到臨床實驗,每天都有針對不同癌癥的研究進展出現。活躍的基礎科研已經使癌癥的治療發生瞭革命性改變。

在免疫療法方面,2018年3月藥監局批準瞭國內首個CAR-T治療臨床試驗申請;同年,相關研究獲得諾貝爾生理與醫學獎,PD-1、CTLA-4兩個免疫檢查點對應的抑制劑也已經上市。比免疫療法更早火起來的靶向治療涉及到的藥物就比較多瞭,近年來比較有名的Olaparib——一種PARP抑制劑,對於BRCA基因突變的卵巢癌、乳腺癌患者有可觀的療效,這次的Vitrakvi也屬於靶向藥。

目前除瞭少數癌癥隻能使用單一的治療方法,對於大多數癌癥臨床上都采用聯合治療手段,如手術+放療/化療。主流的治療方法包括手術,放療,化療,免疫療法,靶向藥,以及適用於乳腺癌和前列腺癌的激素療法。科研與臨床的成功結合也讓我們重新定義癌癥的概念——除瞭治療費用貴,癌癥已經不能算是絕癥。

所以,何必將癌癥的治療寄望於某一種廣譜神藥呢?面對癌癥,對癥下藥,個體化綜合治療才是王道。

參考文獻及網站:

1.Kummar, S. and U.N. Lassen, TRK Inhibition: A New Tumor-Agnostic Treatment Strategy. Target Oncol, 2018. 13(5): p. 545-556.

2.Cocco, E., M. Scaltriti, and A. Drilon, NTRK fusion-positive cancers and TRK inhibitor therapy. Nat Rev Clin Oncol, 2018. 15(12): p. 731-747.

3.Amatu A, Sartore-Bianchi A, Siena S NTRK gene fusions as novel targets of cancer therapy across multiple tumour types ESMO Open 2016;1:e000023. doi: 10.1136/esmoopen-2015-000023